У хищников нет ключевых белков врожденного иммунного ответа на инфекцию

Исследователи из США и Великобритании установили, что у животных отряда хищных утратили функцию целых три гена, необходимых для адекватной работы инфламмасом — ключевого компонента врожденного иммунитета. Возможно, именно поэтому хищники часто становятся резервуарами инфекций.

Инфламмасома — белковый комплекс, который обеспечивает ответ организма на бактериальные и вирусные инфекции. В структуре нормальной инфламмасомы присутствует рецептор класса NLR, который реагирует на появление в цитоплазме молекул, связанных с патогеном, а также белок-адаптер ASC и эффекторный белок каспаза. Рецептор NLR активирует каспазу, она, в свою очередь, расщепляет молекулы-предшественники интерлейкинов, вызывающих воспаление, и гасдермин D — белок, который образует поры в мембране. Все это приводит к гибели зараженной клетки по пути пироптоза и секреции провоспалительных цитокинов.

Авторы нового исследования, опубликованного в журнале Cell Reports, сравнили функциональное состояние инфламмасом у грызунов и хищников. Клеточную линию, полученную из макрофагов мышей дикого типа, и макрофагоподобные клетки собаки DH82 заразили Salmonella enterica (S. Typhimurium). Известно, что инфекция сальмонеллой активирует образование инфламмасом. Мышиные клетки погибли в течение двух часов после заражения, то клетки DH82 — более чем через 12 часов, от избыточной бактериальной нагрузки.

У хищников каспаза представлена уникальным белком, слитым из двух — так называемая каспаза-1/-4. Она способна процессировать гасдермин D, но не предшественники интерлейкинов. Авторы создали линию мышей, клетки которых экспрессировали слитую каспазу, подобную каспазе-1/-4. Эти клетки также процессировали гасдермин, но не продуцировали интерлейкины, и лизис в ответ на инфекцию у них был снижен. Другие эксперименты показали, что незначительная активация инфламмасом, происходящая у хищных, в основном управляется каспазой-8.

Кроме того, выяснилось, что у представителей отряда хищных нарушена функциональность рецепторов инфламмасом. У собак и кошек многие важные гены NLR стали псевдогенами и не экспрессируются либо отсутствуют.

Таким образом, у хищников существенно повреждены ключевые пути гибели инфицированных клеток, которые считаются критически важными для здоровья млекопитающих, в частности, для противостояния кишечным инфекциям. Но тогда встает вопрос: почему кишечные инфекции не убили всех хищных животных?

Авторы исследования выдвинули следующую гипотезу. Есть данные, согласно которым высокобелковая диета имеет антибактериальные свойства. В таком случае хищники могут себе позволить потерять защитный механизм, необходимый всем остальным млекопитающим.

«Эта гипотеза подтверждается разными доказательствами. И собаки, и кошки могут бессимптомно переносить сальмонеллез. Диарея у собак, часто связанная с бактериальными энтеропатогенами, является одним из наиболее распространенных клинических состояний, с которыми сталкиваются ветеринары», — говорится в статье. Инфекционный агент изгоняется из организма за счет диареи, без других негативных последствий для здоровья.

Однако можно предположить, что в других органах, кроме кишечника, инфекция протекает бессимптомно из-за нарушенного врожденного иммунитета. Это делает хищников потенциальными резервуарами болезней и облегчает перенос зоонозных инфекций, в том числе COVID-19. Еще не успела забыться история с норками на датских зверофермах.

«Большие популяции разводимых в фермерских хозяйствах хищных животных, например норок, могут стать резервуарами патогенов — таких, как SARS-CoV-2, и других — и они могут мутировать, потому что иммунная система норки не активируется. Это способно привести к распространению [нового штамма] в популяции людей», — говорит руководитель работы Клэр Бриан из департамента ветеринарной медицины Кембриджского университета.

Отсюда не следует, что SARS-CoV-2 могут распространять домашние собаки и кошки, подчеркивают авторы. Для того, чтобы стать резервуаром коронавируса, недостаточно нарушения врожденного иммунитета, необходимы и другие факторы — например, клеточный рецептор, с которым мог бы взаимодействовать вирус.