У пациентов с расстройством CDKL5 снижена чувствительность к боли

Международная группа исследователей описала неожиданный эффект мутаций в гене, кодирующем киназу CDKL5. Ученые показали, что при отсутствии функционального белка CDKL5 у пациентов и модельных мышей нарушается восприятие боли, и описали молекулярные механизмы этого явления.

Credit:
Rost9 | Shutterstock.com

Мутации в гене CDKL5, кодирующем циклинзависимый киназоподобный белок 5, приводят к X-сцепленному заболеванию, известному как расстройство CDKL5 или CDD (от англ. CDKL5 deficiency disorder), которое проявляется в рано развивающейся эпилептической энцефалопатии, задержке развития и гипотонии. Исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, показало, что у CDD есть весьма любопытный, ранее не описанный симптом: многие пациенты с CDD почти полностью утрачивают болевую чувствительность.

Киназа CDKL5 играет важную роль в функционировании нервной системы и активируется в нейронах, проводящих нервные импульсы. Клеточные функции CDKL5 многообразны: она фосфорилирует или просто взаимодействует с множеством цитоплазматических и ядерных белков, изменяя экспрессию генов и организацию цитоскелета, что критически важно для работы нейронов.

В новой работе ученые показали, что у мышей CDKL5 экспрессируется не только в центральной нервной системе, но и в периферической, а именно в ноцицептивных нейронах ганглиев дорсальных корешков. Кроме того, экспрессия CDKL5 наблюдается в искусственных человеческих ноцицепторах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Ученые проанализировали международную базу данных ICDD, в которой собраны истории болезни пациентов с CDD, и обнаружили, что среди тех пациентов, для которых регистрировалось аномальное восприятие боли, большая часть демонстрировала снижение болевой чувствительности. Этот эффект проявился и в мышиных моделях: мыши с нефункциональным геном Cdkl5 с задержкой реагировали на боль и на очень высокую температуру.

Чтобы разобраться, каким именно образом киназа CDKL5 связана с болевой чувствительностью, авторы проанализировали мышиный кортекс с помощью иммунопреципитации с последующей масс-спектрометрией. Они идентифицировали 23 белка, с которыми CDKL5 взаимодействует в нейронах. Оказалось, что 75% из этих белков связаны с активностью нейронов и их развитием. Наиболее интенсивно CDKL5 взаимодействует с белком CaMKIIα, который, по данным предыдущих исследований, играет важную роль в формировании отростков нейронов.

Авторы показали, что критическую роль в формировании отростков нейронов ганглиев дорсальных корешков играет именно взаимодействие CDKL5 с CaMKIIα, поэтому в отсутствие CDKL5 нарушается нормальная иннервация кожи ноцицептивными нервными окончаниями. Кроме того, CDKL5 необходим для нормального функционирования сигнального пути белка TRPV1, который также играет важную роль в передаче болевого сигнала через ноцицепторы.

Ученые отмечают, что у мышей с дефицитом CDKL5 не развиваются судороги. Поэтому для оценки эффективности кандидатных препаратов против CDD в доклинических исследованиях можно отслеживать ответы модельных животных на боль. Авторы также считают, что потенциальная генная или иная терапия против CDD должна воздействовать не только на мозг, но и на ганглии дорсальных корешков для восстановления ноцицепции у пациентов с нарушенным восприятием боли.

Источник

Paolo La Montanara, et al. // Cyclin-dependent–like kinase 5 is required for pain signaling in human sensory neurons and mouse models. // Science Translational Medicine, 2020, Vol. 12, eaax4846; DOI: 10.1126/scitranslmed.aax4846
Добавить в избранное

Вам будет интересно