Ускоренное клеточное старение нейронов полосатого тела характерно для болезни Гентингтона

Недавние исследования показали, что причина клеточного старения — в потере клеточной идентичности, связанной со стиранием эпигенетической информации. При этом перестают подавляться неспецифичные для конкретного типа клеток гены, особенно гены, связанные с развитием. Анализ клеток полосатого тела при болезни Гентингтона (БГ) показал потерю «активной» метки (ацетилирование H3K27) на энхансерах широкого спектра действия, регулирующих клеточную идентичность. Однако неясно, действительно ли при БГ нейроны подвергаются ускоренному старению, включая дерепрессию генов, связанных с развитием в целом. Исследователи из Франции изучили эпигенетику клеток полосатого тела. Для этого они использовали активируемую флуоресценцией сортировку клеток (FANS), а также ChIPseq или CUT&Tag на двух мышиных моделях БГ — R6/1 и Q140. У последних анализ проводили на трех стадиях развития болезни — продромальной, ранней и поздней.

Авторы выделили ядра из нейронов и других клеток полосатого тела и применили ChIPseq или CUT&Tag на мышах R6/1 возрастом 15–20 недель, у которых уже появились симптомы БГ, и контролях. Они сосредоточились на метках H3K27ac и H3K27me3 (связана с подавлением экспрессии). Как и ожидалось, метка H3K27ac исчезала со специфичных для нейронов энхансеров, а меток H3K27me3 становилось больше. У клеток, не являющихся нейронами, такого эффекта выявлено не было. У них в целом было меньше эпигенетических изменений по сравнению с контролями.

Метка H3K27me3 при БГ чаще появлялась на генах, связанных с развитием нейронов и их дифференцировкой, а H3K27ac — на генах, связанных с развитием в целом. Отдельно авторы продемонстрировали этот эффект на транскрипционном факторе Onecut1, регуляторе Pax6 и Runx2. При БГ их транскрипция происходила активнее в нейронах полосатого тела. Это все напоминают потерю эпигенетической информации при клеточном старении.

Причиной может быть изменение регуляции белков группы поликомб. Так, уровень мРНК и белка EZH1 (катализирует появление метки H3K27me3) был немного снижен в нейронах полосатого тела при БГ, что может говорить о нарушенной активности PRC2. Однако закономерностей в экспрессии других субъединиц PRC2 выявлено не было. С другой стороны, дерепрессии подвергался энхансер, находящийся в области генома, содержащей гены PRC1 Cbx2/4/8. Cbx2, Cbx4 и Cbx8 экспрессируются в дифференцирующихся клетках, включая нейронные клетки-предшественники, а в дифференцированных клетках их активность снижается. В нейронах полосатого тела при БГ экспрессия этих генов повышалась.

PRC1 катализирует появление метки H2AK119ub. В полосатом теле при БГ регуляция этой метки была нарушена. Области, где ее было меньше нормы, преобладали над областями, обогащенными H2AK119ub. Уровень H2AK119ub был повышен в генах, связанных с TGFβ-сигналингом и процессами развития, и понижен в генах, связанных с развитием нервной системы.

Авторы посмотрели, связана ли дерепрессия транскрипционных факторов, ассоциированных с развитием, с ускоренным клеточным старением. Для этого использовали мышиную модель Q140, болезнь у которой прогрессирует медленнее, чем у R6/1. Эпигеном изучали в возрасте 2, 6 и 10 месяцев (на продромальной стадии, ранней и поздней симптоматических стадиях). Обогащение H3K27ac и снижение уровня H3K27me3 происходило в генах, связанных с развитием, особенно в возрасте 10 месяцев. Дерепрессия этих генов происходила и при БГ, и при обычном старении. Метка H3K27ac была больше вовлечена в эти процессы при БГ, а H3K27me3 — при нормальном старении. Но в нейронах полосатого тела при БГ дерепрессия транскрипционных факторов, связанных с развитием, шла быстрее, чем у контрольных мышей.

Таким образом, по мнению авторов, ускоренное эпигенетическое старение, опосредованное PRC1, является ключевым механизмом, лежащим в основе уязвимости нейронов полосатого тела при БГ.

Потеря функции белка TDP-43 вызывает характерные для болезни Гентингтона нарушения сплайсинга