Увеальная меланома метастазирует из-за отключения эпигенетического регулятора

Американские ученые проследили путь превращения увеальной меланомы из медленно растущей в метастазирующую. Особую роль в этом процессе играет эпигенетический регулятор PRC1: при снижении его активности в клетках запускаются каскады, приводящие к прогрессии рака. Этот результат важен как для прогнозирования риска метастазов, так и для разработки новых стратегий лечения.

Изображение:

Компактная ДНК связана с PRC1. Потеря PRC1 приводит к аномальной активности генов.

Credit:

Courtesy of Dr. Mathieu Bakhoum | Пресс-релиз

Увеальная меланома образуется в сосудистой оболочке глаза, в состав которой также входят пигментные клетки радужной оболочки. Это достаточно редкое онкозаболевание, тем не менее оно занимает второе место по частоте встречаемости среди меланом. Первичная увеальная опухоль может быть уничтожена с помощью лучевой терапии, однако примерно у половины пациентов много лет спустя развиваются метастатические опухоли, обычно в печени, и, как правило, быстро приводят к летальному исходу. Ученые из США задались вопросом: почему у некоторых пациентов с увеальной меланомой образуются метастазы, а у других — нет?

Исследователи проанализировали экспрессию генов 17 074 отдельных клеток из глаз шести пациентов с увеальной меланомой. Результаты указывали на то, что склонность к метастазированию ассоциирована с комплексом PRC1 (Polycomb Repressive Complex 1) — эпигенетического регулятора, который в норме отвечает за правильную укладку ДНК и активность множества генов. Авторы обнаружили, что потеря PRC1 приводит к прогрессии опухоли. Затем они исследовали активность генов клеток, полученных от пациентов с увеальной меланомой in vitro, в условиях ингибирования PRC1. Ингибирование изменило экспрессию генов и нарушило расхождение хромосом при делении клеток, вызвав хромосомную нестабильность.

В свою очередь, хромосомная нестабильность приводит к образованию склонных к разрыву микроядер, за счет чего ДНК может оказаться в цитозоле и активировать воспалительный иммунный ответ в клетке, индуцированный компонентом врожденной иммунной системы cGAS-STING. Как ранее показали участники данной работы, это приводит к метастазированию. Интересно, что ингибирование другого белкового комплекса этой группы, PRC2 такого эффекта не вызвало.

В новом исследовании также установлено, что существует путь, который ведет к прогрессированию опухоли и активируется ингибированием PRC1, но не связан с возникновением хромосомной нестабильности.

До сих пор казалось возможным, что неметастазирующие и метастазирующие увеальные меланомы — это два разных подтипа опухолей, имеющие различное происхождение. Из новых данных видно, что метастазирующие клетки — потомки неметастазирующих, а не другой подтип. «Наши результаты показывают, что увеальные меланомы обычно представляют собой смесь различных опухолевых клеток, охватывающих континуум от вялых до агрессивных», — говорит первый автор исследования Матье Бахум из Йельского университета.

Полученные данные ставят под сомнение клиническую ценность существующих тестов, которые определяют, относится ли увеальная меланома к низкому или высокому риску, оценивая опухоль в целом. Авторы статьи надеются разработать новый тест для предсказания метастазирования. Также они отмечают, что необходимо дальнейшее изучение участников каскадов, вызванных потерей PRC1, которые могут послужить потенциальными мишенями в терапии увеальной меланомы.

Источник

Mathieu F. Bakhoum, et al. Loss of polycomb repressive complex 1 activity and chromosomal instability drive uveal melanoma progression // Nature Communications, 12, published 13 September, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-25529-z

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно