В ИБХ РАН открыли механизм действия ноцистатина на болевые рецепторы

Ученые из Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН обнаружили мишень для действия эндогенного нейропептида ноцистатина, который до этого момента относился к «сиротским» белкам (без явной мишени действия). Эта мишень — кислоточувствительные каналы ASIC, которые относятся к болевым рецепторам; знания о способах активации и ингибирования этих каналов необходимы для создания нового поколения анальгетиков. Статья с результатами первых экспериментов опубликована в журнале Biomolecules.

Исследование было проведено в рамках проекта по изучению свойств мембранных ионных каналов, чувствительных к закислению (Acid-sensing ion channels, ASIC). Они реагируют на повышение кислотности окружающей клетку среды: для их открытия (то есть генерации сигнала) необходим избыток протонов — снижение рН, которое происходит при воспалении или различных повреждениях. Каналы ASIC в большом количестве содержатся в постсинаптической мембране нейронов центральной и периферической нервной системы. Они обеспечивают проведение болевых импульсов при различных видах боли и, как хорошо известно, задействованы в механизме воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.

Ноцистатин — это эндогенный нейропептид, вырабатываемый нейронами, его уровень повышается при воспалении. Исследователи из ИБХ использовали крысиный ноцистатин, синтезированный химическим путем, изучали его действие на крысиные ASIC каналы, встроенные в яйцеклетки (икринки) шпорцевой лягушки Xenopus laevis. Для этих клеток регистрировали проводимость мембраны — ток ионов через каналы. Оказалось, что добавление ноцистатина активирует каналы ASIC, так же, как если бы к ним добавили кислый раствор, вызывая входящий ток катионов через мембрану. Действие антагониста каналов ASIC (токсина мамбалгина-2) уменьшало вызванные ноцистатином токи; из этого авторы делают вывод, что ноцистатин активирует канал по тому же механизму, что и протоны.

Все известные до сих пор лиганды (вещества, связывающиеся с каналами) ASIC работают только в кислой среде, то есть открытие каналов ASIC запускает кислота, а лиганды в присутствии кислоты усиливают либо ослабляют ток ионов. Ноцистатин — единственное вещество, которое открывает каналы ASIC без закисления среды. Более того, в присутствии кислоты ноцистатин ослабляет передачу сигнала через канал. Этим объясняется его двойственное действие на болевую чувствительность: он способен выступать и как генератор болевых сигналов, и как тормозящий агент.

Поскольку содержание предшественника ноцистатина в ЦНС высоко, авторы считают, что этот нейропептид играет существенную роль в регуляции каналов ASIC в мозге. По мнению авторов, регуляция продукции ноцистатина в организме может быть принципиально новой стратегией для лечения воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.

 Схема канала ASIC и действующих на него веществ. Слева — события, происходящие в отсутствие кислоты: лиганды не работают, ноцистатин вызывает передачу сигнала. Справа — события, происходящие при добавлении кислоты (желтый треугольник): лиганды вызывают ослабление или усиление сигнала, ноцистатин — ослабление сигнала. Credit: Сергей Козлов

«Нам еще многое предстоит выяснить о регуляции возникновения и прекращения боли на молекулярном уровне. Теперь, когда обнаружена столь необычная функция ноцистатина, интерес к изучению молекул того же класса может возрасти. Мы надеемся прийти к новому пониманию механизма усиления и облегчения боли и в дальнейшем — к созданию более эффективных анальгетиков, не вызывающих привыкания», — сказал руководитель исследования Сергей Козлов, доктор химических наук, заведующий лабораторией нейрорецепторов и нейрорегуляторов ИБХ РАН.