Вариант гена, связанный с детской эпилепсией, сохраняется в популяции 800 лет

Авторы статьи, опубликованной в American Journal of Human Genetics, предполагает, что примерно 800 лет назад в Великобритании возник аллель риска аутосомно-доминантной детской эпилепсии. Они исследовали синдром аутосомно-доминантной семейной эпилепсии, известный как «генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс» (GEFS+) и проследили историю варианта одного из нескольких генов, ассоциированных с этим состоянием, — гена SCN1B, который кодирует субъединицу натриевого канала. Этот вариант SCN1B (363C>G) приводит к замене цистеина на триптофан в положении 121.

Вопрос был в том, возникает ли данный вариант независимо, или же все его носители имеют общее происхождение. Если его обнаруживают de novo (у ребенка родителей, не имеющих этого аллеля) или он присутствует в независимых гаплотипах в семьях, не связанных родством, можно предположить повторяющиеся мутационные события, и это казалось более вероятным для тяжелого заболевания, которое должно элиминироваться отбором. Если же вариант присутствует в общем гаплотипе в разных семьях, то вероятен эффект основателя.

Чтобы решить этот вопрос, авторы получили профили генотипирования по SNP для 44 человек из 14 неродственных семей с GEFS+, живущих в Австралии, Великобритании и США и имеющих исследуемый вариант SCN1B.

«В семьях наблюдается спектр фенотипов, проявляющихся в младенчестве или детстве, от легких расстройств (фебрильные судороги) до тяжелых (эпилепсия с миоклонически-атоническими судорогами и синдромом Драве)», — пишут авторы статьи. Интересно, что фенотипическая гетерогенность наблюдается внутри семьи. У многих носителей симптомы могут проходить в раннем возрасте или вовсе не появляться.

Анализ главных компонент подтвердил, что это люди европейского происхождения, генетически близкие к населению Великобритании. Реконструкция гаплотипов хромосомы 19, где находится ген SCN1B, указывала на то, что последний общий предок этих людей мог жить примерно 31 поколение назад, или около 800 лет назад.

Тот же аллель в аналогичном гаплотипе обнаружил анализ экзомов у 74 человек, участвующих в проекте UK Biobank. Это позволяет предположить, что все случаи происходят от одного мутационного события, а не возникли независимо.

Сохранение на протяжении многих поколений варианта, которые вызывает тяжелое аутосомно-доминантное заболевание, — довольно необычная ситуация. Обычно такое бывает возможным для аутосомно-рецессивных состояний, которые диагностируются в более позднем возрасте. В данном случае, по предположению авторов, сохранению аллеля риска способствовала неполная пенетрантность заболевания, а также легкая форма болезни у большинства носителей.

Оценка времени жизни общего предка говорит о том, что вариант возник в Англии, а потом был завезен в другие страны. Действительно, во всех случаях, когда страна происхождения предков семьи была известна, это были выходцы с Британских островов.

Вариант риска SCN1B в 14 раз чаще встречается среди участников UK Biobank, чем в обширной коллекции данных по экзомам и геномам, содержащихся в базе данных агрегации генома (gnomAD). Это также подтверждает, что мутация возникла в Великобритании, а затем переселенцы завезли ее в Австралию и США.

Авторы призывают не недооценивать варианты, которые присутствуют в популяционных базах данных, — несмотря на это, они могут быть патогенными. Если существуют убедительные клинические, генетические и функциональные доказательства, подтверждающие их патогенность, их нельзя игнорировать в когортных или клинических исследованиях.