Вдыхание окиси азота снижает бактериальную нагрузку в легких свиней

Бактерия Pseudomonas aeruginosa — основная причина развития внутрибольничной пневмонии, при этом она часто резистентна к антибиотикам. Нужны новые способы борьбы с этой бактерией и схожими патогенами. Исследователи из Гарвардской медицинской школы предложили использовать окись азота (NO) в качестве противомикробного средства. NO широко используется для лечения новорожденных, детей и взрослых с легочной гипертензией и острым повреждением легких и обладает хорошим профилем безопасности.

В высоких концентрациях (выше 80 ppm) NO убивает бактерии, грибки и вирусы через окислительный и нитрозативный стресс. Было показано in vitro, что доноры NO убивают грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая P. aeruginosa. В опытах на мышах вдыхание 300 ppm NO снижало бактериальную нагрузку при заражении легких Klebsiella pneumonia, а также повышало выживаемость. В клинических испытаниях фазы 1 у здоровых людей, периодически вдыхающих 160 ppm NO в течение пяти дней, не было выявлено неблагоприятных явлений. А высокая доза вдыхаемой NO (200 ppm) оказалась безопасной и эффективной для профилактики послеоперационной внутрибольничной пневмонии при кардиохирургических операциях. Однако до этого исследований эффективности NO в качестве противомикробной терапии не проводилось.

Донор NO (спермин-NONOат) убивал штамм P. aeruginosa со множественной лекарственной устойчивостью in vitro. Эффект зависел от дозы. NO (300 ppm) давали вдыхать свинье, при этом поддерживали низкую концентрацию NO₂ (1,5 ppm). Доставка газа в организм была эффективной. В окружающем воздухе концентрации этих газов значимо не повышались, так что работать с ними было безопасно.

В опытах на зараженных P. aeruginosa свиньях вдыхание 300 ppm NO улучшало работу легких, в том числе оксигенацию и вазоактивный-инотропный индекс. В легких леченых NO свиней была намного более низкая бактериальная нагрузка, легкие в целом были менее повреждены.

При вдыхании NO быстро превращается в нитрат, нитрит и другие производные азота. Концентрации этих веществ повышались в легких и плазме свиней. Также восстанавливалась активность растворимой гуанилатциклазы (необходима для NO-сигналинга).

Авторы работы провели фазу 1 клинического испытания NO на двух группах здоровых людей по пять человек. Первая группа получала 300 ppm NO в течение 30 минут за сеанс, три сеанса в день, доля вдыхаемого кислорода 21%, в течение пяти дней подряд. Во второй группе режим был тот же, но доля вдыхаемого кислорода была 80%. На пятый день обе группы получали газ во время упражнения на велотренажере. Терапия хорошо переносилась, давление и пульс не менялись, не было показано признаков легочной гипертензии, воздействия на почки, печень или свертывание крови.

Безопасность применения NO была продемонстрирована на двух пациентах, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии с тяжелыми легочными инфекциями, включая мультирезистентную P. aeruginosa и метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA). Оба пациента перенесли в общей сложности 39 процедур без побочных эффектов, связанных с применением NO. У одного пациента отрицательные результаты посевов были получены в течение 5 дней, у второго пациента — через 30 дней при максимальной дозе антибиотиков. Первый пациент был выписан после 70-дневного пребывания в отделении интенсивной терапии, но второй пациент в конечном итоге скончался.

За последние шесть лет в Гарвардской медицинской школе 107 пациентов получили в общей сложности 1042 процедуры с применением ингаляционного NO в концентрации от 150 до 300 ppm в течение 15–60 минут в рамках различных клинических испытаний. Эти процедуры проводили как на здоровых добровольцах, так и на пациентах в критическом состоянии. Не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с NO, включая смерть, легочную гипертензию, острую левожелудочковую недостаточность, дыхательную недостаточность или нарушения свертываемости крови. Долгосрочное наблюдение показало, что 95% пациентов не сообщали о каких-либо ограничениях в повседневной жизни.

Возбудитель внутрибольничных инфекций перемещается из легких в кишечник