Везикулы, продуцируемые клетками меланомы, способствуют метастазированию

Основным направлением метастазирования при меланоме являются лимфатические узлы. Клетки меланомы продуцируют факторы, способствующие лимфангиогенезу (росту сосудов) и созданию подходящих условий для метастазирования в лимфоузлы. Как показало недавнее исследование, опубликованное в Nature Cancer, клетки меланомы, экспрессирующие рецептор фактора роста нервов (NGFR), выделяют его в малых внеклеточных везикулах. Эти везикулы распространяются по лимфатической системе и способствуют формированию преметастатических ниш в лимфоузлах.

Авторы исследования сравнили количество продуцируемых малых внеклеточных везикул у мышей с метастазирующей и неметастазирующей меланомой (линии B16-F1 и B16-F10 соответственно). У мышей с метастазирующей меланомой количество везикул было повышено. Ученые выделили внеклеточные везикулы у этих мышей и везикулы, продуцируемые клетками метастатической меланомы B16-F1R2. Во всех случаях везикулы содержали общий набор из 56 белков, существенную долю которых составляли белки, связанные с клеточной адгезией. Эти везикулы поглощаются преимущественно клетками эндотелия лимфатических сосудов, а также макрофагами.

Везикулы, продуцируемые меланомой, сливаются с клетками эндотелия лимфатических сосудов и вызывают изменение их фенотипа. Через 48 часов в клетках эндотелия лимфоузлов изменяется экспрессия более чем семисот генов, среди которых гены, связанные с работой иммунной системы, функционированием нейронов, адгезией клеток и сигнальными путями цитокинов. В результате клетки эндотелия охотнее взаимодействуют с клетками меланомы, что облегчает метастазирование последних в лимфоузлы. Более того, внеклеточные везикулы, продуцируемые клетками меланомы, способствуют лимфангиогенезу и тем самым метастазированию меланомы по лимфатической системе. Таким образом, внеклеточные везикулы обеспечивают создание преметастатических ниш в лимфатической системе для клеток меланомы.

Повышенный уровень экспрессии NGFR наблюдается преимущественно у клеток агрессивной меланомы, активно метастазирущей. Авторы работы подтвердили, что NGFR — важнейший компонент внеклеточных везикул, которые продуцируют клетки меланомы. В клетках эндотелия лимфатических сосудов NGFR активирует сигнальные пути MAPK и NF-κB. Именно NGFR способствует адгезии опухолевых клеток к эндотелию лимфатических сосудов и лимфангиогенезу, а также снижает выживаемость мышей.

Ученые отмечают, что уровень экспрессии NGFR может служить важным прогностическим фактором в случае меланомы.

Интересно, что и удаление NGFR из везикул с помощью нокдауна его гена в клеточной линии, и фармацевтическое ингибирование NGFR уменьшало метастазирование в лимфоузлы и увеличивало выживаемость животных. Низкомолекулярный ингибитор THX-B ранее уже исследовался как средство для терапии диабетической ретинопатии, но для лечения рака до сих пор не применялся. Это открывает путь к лечению метастазов на ранних стадиях, когда шансы на успех наиболее высоки, отмечают авторы.