Вирус чикунгунья поражает органы и нарушает регуляцию иммунной системы

В настоящее время около 1,3 млрд людей живут в ареале распространения вируса чикунгунья (CHIKV). С глобальным изменением климата этот ареал, вероятно, возрастет многократно и захватит территорию США, Китая и континентальной Европы. В ноябре 2023 года FDA одобрило первую вакцину против CHIKV. Для вируса характерно острое, субострое и хроническое протекание. Симптомами при остром протекании являются лихорадка, миалгия, головная боль, сыпь и артралгия, которые длятся до трех недель. Для субостроо протекания характерны повышенная утомляемость и боль в суставах, длящиеся 21–90 дней. В некоторых случаях артралгия может длиться месяцы и годы. Были описаны и другие осложнения CHIKV.

Примерно 1 или 1,3 человека на 1000 умирает от вируса. Смерть наступает из-за сепсиса и отказа органов, обычно у новорожденных и у людей старшего возраста. Однако механизм гибели людей от вируса плохо изучен. В новой работе международная группа ученых выявила вирусные факторы и факторы организма-хозяина, приводящие к гибели человека.

С 2015 по 2023 год Министерство здравоохранения Бразилии сообщило о 909 смертях, вероятно, произошедших из-за CHIKV, что составляет примерно 0,8 смертей на 1000 случаев (от 0 до 2,2 в зависимости от штата).

Исследователи проанализировали цитокины, метаболиты, протеомы и вирусные геномы в сыворотке, спинномозговой жидкости и (или) тканях 32 человек, умерших от CHIKV. Также изучили образцы сыворотки 39 пациентов, которые пережили инфекцию. Для сравнения использовали кровь 15 здоровых доноров.

Перед смертью люди чаще всего испытывали лихорадку и миалгию, а выжившие — лихорадку и артралгию. Также для людей, которые впоследствии погибли, были характерны неврологические симптомы. У них чаще всего встречалась гипертензия как сопутствующее заболевание.

Уровни виремии не отличались между группами больных. Вирусную РНК детектировали в спинномозговой жидкости у всех погибших, а также в селезенке (52%), легких (44%), печени (28%), почках (20%), сердце (20%) и мозге (13%). Гистопатология показала обширные повреждения мозга и гемодинамические нарушения в мозге, легких, селезенке и почках.

В сыворотке погибших были повышены уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов (IL-6, IL-8, IFN-α, TNF-ɑ, GM-CSF и CCL-2) по сравнению с выжившими и здоровыми контролями. Уровень противовоспалительного IL-10 у умерших был в 9,7–17,8 раз выше, чем у других групп.

Авторы проанализировали 82 метаболита сыворотки. У умерших отличалась экспрессия 56 из них, если сравнивать с выжившими. Большая часть этих метаболитов была связана с формированием мембраны, межклеточными сигналами, гемодинамическими и гомеостатическими процессами. Так, были повышены уровни некоторых жирных кислот, глицеролипидов и N-ациламидов. При этом был снижен уровень фофатидилсерина. Если сравнивать со здоровыми контролями, то в обеих группах больных был снижен уровень фосфатидилхолина, а также вазопрессина и биоптерина. Таким образом, нарушение регуляции метаболитов может быть одной из причиной развития тяжелого заболевания и смерти.

Протеомы сыворотки изучили с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Протеомные профили значительно отличались в трех группах. Всего исследователи идентифицировали 580 белков, из них 338 дифференциально экспрессировались у погибших по сравнению со здоровыми контролями (экспрессия 188 была снижена, 150 — повышена). У выживших отличалась экспрессия 525 белков (экспрессия 268 была снижена и 257 — повышена). Уровни еще 153 белков различались у погибших и выживших.

У выживших и умерших были обогащены сигнальные пути, связанные с гемостазом и иммунной системой. Белки этих же путей различались у умерших и выживших.

Авторы секвенировали 46 новых геномов CHIKV из образцов сыворотки выживших и умерших людей. Все вирусы принадлежали к восточно-центрально-южноафриканской (ECSA) линии, одной из двух, которые циркулируют в Америках. Исследователи выявили замену E2-R242H, которая могла облегчать распространение вируса, но не повышала риск смерти.

На in vitro модели гематоэнцефалического барьера авторы изучили, как вирус получат доступ к паренхиме, а также проанализировали эффект вируса на мононуклеарные клетки периферической крови. Они показали периваскулярную инфильтрацию мононуклеарных клеток в мозг. В сыворотке у умерших также был повышен уровень CCL-2 по сравнению с остальными двумя группами. CCL-2 стимулировал трансмиграцию зараженных CHIKV лимфоцитов и моноцитов (в частности, CD14+CD16+ моноцитов) через гематоэнцефалический барьер. Комбинация зараженных мононуклеарных клеток и CCL-2 на 20% повышала эндотелиальную проницаемость. Возрастал уровень растворимой фракции молекулы адгезии PECAM-1. Вирус в одиночку также может повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Лучшее понимание биологических механизмов заболевания может помочь в разработке лечения, прогностических биомаркеров и стратегий борьбы.

Вирус чикунгуньи передается от клетки к клетке напрямую