Вирус гриппа быстрее мутирует в мышах с астмой

При инфицировании мышей с паучи-гранулоцитарной астмой вирусом гриппа А число вариантов вируса в организме мыши резко возрастает. Если эта мышь заразит мышь дикого типа, то повышенное число вариантов вируса сохранится. Самые опасные из полученных вариантов имеют более стабильную и активную РНК-полимеразу. После размножения в организме с паучи-гранулоцитарной астмой вирус гриппа может стать более патогенным.

Credit:
Kateryna Kon | 123rf.com

Вирус гриппа мутирует очень быстро, так что у одного человека могут встречаться несколько его вариантов. Большее число вариантов находят у беременных и у людей с лишним весом. Оба этих состояния связаны с уменьшенной выработкой интерферона. Паучи-гранулоцитарная астма также сопровождается недостатком интерферона 1 типа. Научная группа под руководством сотрудников Университета Квинсленда (Австралия) проанализировала, способствует ли астма мутагенезу вируса гриппа.

Авторы исследования создали животную модель астмы, заразив мышей с дефицитом рецептора RAGE вирусом пневмонии мышей дважды — в начале жизни и позднее. У таких мышей был подтвержден фенотип, подобный паучи-гранулоцитарной астме человека. Это редкая и плохо изученная форма астмы неаллергической природы. В их легких также наблюдался дефицит интерферонов и других цитокинов.

Такие мыши тяжелее переносили инфекцию вирусом гриппа А. Они теряли больше массы тела, вирус быстрее реплицировался в легких, а интерферонный ответ был ослаблен.

На четвертый и шестой день после инфекции РНК вируса гриппа была выделена из мышей с астмой и из контрольных мышей и секвенирована. На шестой день у мышей с астмой было выявлено больше вариантов вируса, чем у контрольных, особенно с мутациями в сегменте PB1, кодирующем субъединицу РНК-зависимой РНК-полимеразы. Всего ученые идентифицировали 404 уникальные несинонимичные мутации. Тридцать две уникальные мутации были обнаружены у двух и более мышей с астмой и всего пять — у контрольных мышей. Среди таких мутаций у мышей с астмой были найдены две, которые часто встречались у пациентов-астматиков, инфицированных вирусом гриппа pH1N1.

После этого исследователи заразили клетки MDCK, A549 и iMMEC гомогенатом легких зараженных мышей с астмой и контрольных. Вирус из мышей с астмой реплицировался в этих клетках значительно быстрее. При этом репликация in vitro не приводила к ускоренному возникновению мутаций.

Ученые подробнее рассмотрели мутации S694N, K691R, C693Y и P651Q. С помощью компьютерного моделирования было показано, что встречающиеся только у мышей с астмой мутации C693Y и P651Q могут увеличивать стабильность вирусной РНК-полимеразы, влияя на субъединицы PB1 и PB2. Эти мутации также усиливали активность полимеразы.

Исследователи инокулировали мышей дикого типа вирусом гриппа, выделенным из зараженных мышей с астмой или из контрольных. У животных из первой группы наблюдали большую потерю веса, более низкое насыщение крови кислородом, большее количество вирусных частиц и активацию антивирусных и провоспалительных цитокинов. При этом варианты, появившиеся у мышей с астмой, продолжают развиваться в зараженных ими мышах дикого типа.

Таким образом было показано, что организм-хозяин с астмой может способствовать возникновению новых вирусных штаммов с повышенной патогенностью.

Среди слабых сторон этой работы можно отметить, что паучи-гранулоцитарная астма пока плохо охарактеризована, так что нет альтернативных моделей, на которых можно было бы валидировать результаты. Сиквенс вируса гриппа был получен в виде консенсуса, так что минорные варианты могли быть не замечены. Результаты этого исследования нельзя экстраполировать на другие виды астмы.

Источник

Hulme K., et al. // A paucigranulocytic asthma host environment promotes the emergence of virulent influenza viral variants // eLife 2021, 10, published online February 16, 2021, DOI: 10.7554/eLife.61803

Добавить в избранное

Вам будет интересно