Вирус оспы обезьян передавался от человека к человеку несколько лет

Вирус оспы обезьян (MPXV, мпокс) — зоонозный вирус, который передается человеку при контакте с грызунами; эндемичными для него являются страны Западной и Центральной Африки. Однако в 2022 году этот вирус распространился по всему миру и передавался от человека к человеку. Изучение геномов изолятов, полученных во время вспышки, выявило 42 однонуклеотидных замены, которые отличают новые изоляты от тех, что были собраны до 2017–2018 года. Это очень высокая скорость мутагенеза, и почти все эти мутации могут быть вызваны дезаминазами APOBEC3 — ферментами противовирусного звена иммунной системы человека. Исследователи под руководством Эндрю Рэмбо из Эдинбургского университета предположили, что такие мутации помогут оценить, как долго вирус передавался от человека к человеку. Они разработали молекулярные часы для филогенетического анализа на основе этих мутаций и сделали вывод, что вирус циркулирует в человеческой популяции с 2016 года.

Вирус MPXV относится к роду Orthopoxvirus и семейству Poxviridae, его геном состоит из двунитевой ДНК. С 2017 года Центр по контролю заболеваний в Нигерии начал регистрировать новые случаи заражения людей этим вирусом после 39-летнего перерыва. Аналогичная динамика была и в других африканских странах, например, в Демократической Республике Конго, причем исследователи связывали это с прекращением вакцинации против оспы. Отличительная черта новых случаев заключалась в том, что инфицированы были главным образом взрослые, тогда как ранее MPXV чаще всего встречался у детей. Филогенетический анализ показал, что распространившийся по миру в 2022 году вариант впервые был идентифицирован в Нигерии, кроме того, у этой генетической линии наблюдалась необычно высокая для ортопоксвируса скорость мутаций. Сразу же, как только были получены первые геномы, Эндрю Рэмбо поставил вопрос о возможной роли организма хозяина в эволюции вируса оспы обезьян. В частности, он предположил, что ускорение мутагенеза может быть вызвано APOBEC3-редактированием (подробнее на PCR.NEWS).

Большинство нуклеотидных замен в геноме новых линий MPXV относятся к определенному типу: это замены в динуклеотидах TC→TT и GA→AA. Такие мутации вызываются цитозиндезаминазами APOBEC3. Белки семейства APOBEC известны как редакторы клеточной мРНК или РНК вирусов, однако они могут быть нацелены и на ДНК, например, для защиты от вирусов с ДНК-геномами. В однонитевых участках ДНК они дезаминируют цитозин до урацила, что вызывает мутацию G→A в комплементарной цепи ДНК при ее синтезе. Действие APOBEC3 уже было продемонстрировано на ретровирусах, ДНК-вирусах и на вирусе MPXV в частности. Влияние дезаминаз на геном коронавируса обсуждалось во время пандемии COVID-19.

На основе геномных последовательностей, полученных за последние 20 лет, MPXV разделили на три клады: I, IIa и IIb. Клада I включает изоляты MPXV из Центральной Африки, клада IIa — образцы человека и животных Западной Африки, а клада IIb — образцы, отобранные преимущественно с 2017 по 2022 год, обозначенные как hMPXV-1. Авторы установили, что характерные G→A, C→T замены присутствуют у линии B.1 клады IIb, во всех доступных последовательностях, отобранных с 2017 по 2022 год, и не встречаются в кладах I и IIa.

Образцы линии B.1 отбирали и секвенировали во всех странах мира, когда началась глобальная вспышка MPXV, при устойчивой передаче от человека к человеку. Авторы исследования предполагают, что именно тогда в геноме появляется мутационная сигнатура, вызванная APOBEC3. У грызунов, постоянных хозяев вируса, также есть ген APOBEC3, однако его экспрессия в большинстве органов и тканей ограниченна. Поэтому авторы считают маловероятным, что MPXV подвергся действию APOBEC3 в организмах грызунов.

Авторы также показали, что вирус несет остаточные и наименее «вредные» для него мутации; остальные, по всей видимости, были устранены естественным отбором. Репертуар мутаций, вызванных APOBEC3, на которые может действовать отбор, ограничен как количеством подходящих динуклеотидных участков, так и возможными типами нуклеотидных замен; эти мутации приводят только к 13 заменам аминокислот, в трех случаях — на стоп-кодоны. Поэтому повышенная скорость мутагенеза, вызванного APOBEC3, необязательно повысит приспособленность вируса: большая часть этих замен приводит к потере его жизнеспособности. А поскольку внесенные замены необратимы, длительное воздействие APOBEC3 в человеческих организмах истощает количество сайтов-мишеней, замены в которых безвредны или умеренно вредны. При этом приспособленность вируса к человеку снизится, как из-за накопления умеренно вредных мутаций, так и из-за того, что замены в оставшихся сайтах будут уменьшать количество жизнеспособных вирусных частиц. Однако неясно, в какие сроки это может произойти. Кроме того, приспособленность MPXV может восстанавливаться за счет рекомбинации вирусных геномов.

Для изучения динамики накопления мутаций линией IIb MPXV был применен байесовский регрессионный анализ. По расчетам ученых, действие APOBEC3 в 28 раз ускорило эволюцию вируса по сравнению с фоновой эволюцией. Авторы также приняли во внимание, что ряд APOBEC3-подобных мутаций могут быть вызваны ошибками репликации вируса. По полученным данным устойчивая передача от человека к человеку могла начаться в конце 2015 — начале 2016 года.

Авторы предполагают, что в странах Африки, где MPXV считается эндемичной и зоонозной инфекцией, также происходит передача от человека к человеку. «Эти наблюдения за устойчивой передачей MPXV представляют собой фундаментальный сдвиг в воспринимаемой парадигме эпидемиологии MPXV как зооноза и подчеркивают необходимость пересмотра рекомендаций общественного здравоохранения в отношении MPXV, а также мер по управлению и контролю вспышек», — отмечают они.

Белки APOBEC3 генерируют мутации в раковых клетках