Вкусовые рецепторы дрозофилы препятствуют гибели мутантных клеток

За восприятие вкуса у дрозофилы отвечают вкусовые сенсиллы — тонкие выросты на губных щупиках, лапках и крыльях. С ними ассоциированы вкусовые нейроны, в которых экспрессируются, в частности, гены вкусовых рецепторов Gr64. Эта группа включает 6 генов, продукты которых участвуют в восприятии вкуса сахаров, жирных кислот и глицерина. Разные лиганды эти рецепторы воспринимают с помощью различных механизмов.

Теперь ученые обнаружили, что гены Gr64, которые в норме экспрессируются в нейронах, становятся активными в эпителиальных клетках крыловых дисков после мутации в рибосомном белке (Rp/+). Мухи с такими мутациями жизнеспособны и фертильны, однако у них наблюдается задержка развития, а клетки страдают от протеотоксического стресса: в них наблюдаются дефекты протеасома и аутофагии, стресс и накопление внутриклеточных белковых агрегатов.

Анализ генов, дифференциально экспрессируемых в гетерозиготных по мутантному рибосомному белку RpS3 клетках (RpS3 ^+/-), показал активацию всех шести вкусовых рецепторов Gr64, которой не было в клетках дикого типа. Удаление одной копии локуса Gr64 у мутантных дрозофил заметно увеличило апоптоз. Это значит, что клетки с дисфункциональными рибосомами сильно зависят от рецепторов Gr64. Мутации Gr64 также приводили к усилению апоптоза в клетках крыловых дисках, гетерозиготных по мутантным рибосомным белкам RpS17 или RpS23.

Чтобы подтвердить, что наблюдаемый эффект был специфически вызван мутациями Gr64, исследователи попытались восстановить этот эффект путем сверхэкспрессии Gr64 у мутантов RpS3 ^+/-, Gr64 ^+/- с использованием системы UAS, управляющей экспрессией 5 из 6 генов Gr64. Гибель клеток снизилась, что доказывает роль Gr64 в защите клеток и протеостазе.

В других имагинальных дисках — из которых развиваются жужжальца и ноги — удаление Gr64 тоже вызвало усиление апоптоза, однако менее выраженное, чем в крыловых дисках. На глазные диски Gr64, как выяснилось, не влияют совсем.

Далее ученые создали условия, в которых нокдаун Gr64f в клетках RpS3^+/- вызвал сравнительно мягкое усиление апоптоза — это позволило им исследовать функцию Gr64 без широко распространенной гибели клеток. Выяснилось, что потеря Gr64 усугубляет стрессовые реакции в мутантных клетках: наблюдается повышенный ответ на окислительный стресс и усиление сигналов путей JNK и ISR. Кроме того, отсутствие Gr64 приводит к нарушению клеточных протеолитических путей.

Исследователи выдвинули гипотезу, объясняющую, как семейство вкусовых рецепторов может играть роль в регуляции синтеза и распада белков. По их мнению, все дело в передаче сигналов кальция. Рецепторы действуют как ионные каналы: при связывании лиганда в цитоплазме клетки содержание кальция возрастает. Известно, что кальций может модулировать протеостатические пути, возможно, поэтому экспрессия каналов, впускающих в клетку кальций, улучшает протеостаз.

Интересно, что нарушение регуляции обонятельных и вкусовых рецепторов наблюдалось в необонятельных тканях головного мозга у людей, страдающих нейродегенеративными патологиями, которые связаны с нарушением метаболизма белков, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда – Якоба, а также в мышиной модели болезни Альцгеймера. Возможно, вкусовые и обонятельные рецепторы поддерживают протеостаз не только в нейронах, но и в других типах клетках.

«Эти результаты подтверждают важную тему клеточной биологии: контекст — это все, — говорит Майкл Баумгартнер из Пенсильванского университета, первый автор работы. — Легко увидеть название “вкусовой рецептор” и подумать, что это конец истории, но эволюция может и будет переназначать практически все, что угодно, если это окажется выгодным».