Внехромосомная ДНК влияет на развитие опухоли и повышает ее устойчивость к лечению

Международная группа ученых показала, как случайное наследование внехромосомной ДНК (вхДНК) во время клеточного деления может повышать агрессивность опухоли и ее резистентность к лекарственным препаратам. К этим выводам исследователи пришли с помощью комплексного подхода, опираясь на эволюционную теорию и объединив в работе компьютерное моделирование с анализом изображений клеточных линий различных типов рака и клеток опухолей пациентов, при этом для создания и мечения вхДНК использовались методы на основе CRISPR.

Credit:
123rf.com

Почему лечение одним и тем же препаратом пациентов, страдающих одним и тем же онкологическим заболеванием, порой приводит к разным результатам? Этим вопросом задались участники проекта PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes), цель которого — каталогизация всех биологических путей, связанных с разными типами рака, для направленного лечения злокачественных новообразований. В частности выяснилось, что к агрессивному росту опухоли, лекарственной устойчивости и сокращению выживаемости пациентов приводит амплификация онкогенной внехромосомной ДНК (extrachromosomal DNA, ecDNA). Однако до сих пор были плохо изучены наследование вхДНК и его функциональные последствия, влияние вхДНК на соматическую изменчивость и отбор.

Чтобы разобраться в этом, команда ученых из ведущих исследовательских центров США, Великобритании, Австрии и Германии провела комплексное исследование, в котором использовалось компьютерное моделирование и визуализация для отслеживания паттернов вхДНК в живых раковых клетках из коммерческих клеточных линии и образцов опухолей пациентов.

Авторы работы предположили, что во время клеточного деления вхДНК неравномерно распределяются между дочерними клетками. С помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), иммуноокрашивания и визуализации исследователи количественно определили распределение вхДНК в дочерних клетках, полученных после митотического деления в клеточных линиях рака предстательной железы, желудка, толстой кишки, нейробластомы и глиобластомы. Выяснилось, что для этих типов рака результаты совпадают с теоретическими предсказаниями о случайной сегрегации вхДНК и ее влиянии на эволюцию и биологию опухолей. Эти результаты подтвердились и при визуализации живых клеток рака предстательной железы, содержащих вхДНК с флуоресцентной меткой.

Увидев существенные различия вхДНК в дочерних клетках, ученые пришли к выводу, что внехромосомные последовательности могут способствовать генетической гетерогенности опухолей. Присутствие в определенных раковых клетках вхДНК помогает опухолям уклоняться от лечения, точнее — адаптироваться к нему.

Авторы работы считают, что «внехромосомная ДНК, ускоряя развитие опухолевых клеток и повышая их адаптивность, уникальным образом реализует каждый из основополагающих принципов дарвиновской эволюции — случайное наследование по происхождению, усиление изменчивости за счет случайной сегрегации и отбора. Такие наблюдения, — пишут исследователи — могут объяснить, почему клиническая активность терапии, направленная на онкогенную амплификацию, ограничена в таких опухолях, как глиобластома, где распространены вхДНК».

Источник

Lange, J.T.et al. The evolutionary dynamics of extrachromosomal DNA in human cancers. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01177-x

Добавить в избранное

Вам будет интересно