Воспалительный ответ защищает опухоль от онколитических вирусов

Ученые показали, что между раковыми клетками и контактирующими с ними фибробластами происходит передача цитоплазмы. Это активирует гены — модуляторы воспаления в клетках обоих типов, что делает раковые клетки устойчивыми к онколитическим вирусам.

Credit:
vshivkova | Bigstockphoto.com

Онколитические вирусы, в частности, модифицированный вирус простого герпеса (талимоген лагерпарепвек), размножаются только в опухолевых клетках, и при накоплении вирусных частиц инфицированные клетки разрываются. Помимо прямого уничтожения раковых клеток, вирусы также стимулируют противоопухолевый иммунитет. Однако онколитическая вирусная терапия работает лишь у немногих пациентов.

Опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) участвуют в перестройке внеклеточного матрикса, окружающего опухоль, ее инвазии, а также модулируют эффекты разных видов терапии. Группа исследователей из Великобритании и Японии показала, что CAF помогают опухолевым клеткам защититься от онколитических вирусов. Они сокультивировали раковые клетки и CAF в разных условиях: с прямым контактом клеток и без него. Транскриптомный анализ показал, что в случае контакта фибробластов с опухолевыми клетками у CAF экспрессировалось больше модуляторов воспаления, в частности — интерферона-β1. Как у фибробластов, так и у раковых клеток впоследствии активировались гены, стимулируемые интерфероном (ISG), что было подтверждено ОТ-ПЦР в реальном времени. При выключении интерферона-β1 с помощью РНК-интерференции, антител или блокирования рецепторов уровень экспрессии ISG снижался.

Оказалось, что для запуска экспрессии интерферона-β1 и ISG нужен интерферон-регулирующий фактор (IRF3). Этот фактор накапливался в ядрах CAF, контактировавших с раковыми клетками. При введении смеси раковых клеток и CAF под кожу мышам IRF3 также стимулировал экспрессию интерферона-β1 и ISG в образовавшихся опухолях.

При микроскопическом наблюдении за живыми клетками авторы заметили, что CAF захватывают цитоплазматические выпячивания раковых клеток. Дальнейший анализ показал, что при попадании цитоплазмы опухолевых клеток в фибробласты происходит распознавание присутствующей в цитоплазме поврежденной ДНК и активация сигнального пути IRF3 в фибробластах. Ученые модифицировали линию раковых клеток так, чтобы концентрация ДНК в их цитоплазме возросла, и показали, что такие клетки эффективнее запускают реакцию CAF.

При введении онколитического вируса герпеса в совместную культуру CAF с опухолевыми клетками заражения последних не происходило. Степень устойчивости раковых клеток к вирусу зависела от наличия прямого контакта с CAF. При этом выключение IRF3 в CAF или блокировка сигнальных путей, активирующих фактор, восстанавливали онколитическую активность вируса. Похожие результаты авторы получили в опытах in vivo: мышам вводили смесь раковых клеток и CAF, а затем тестировали образовавшиеся опухоли на чувствительность к онколитическим вирусам. Если в опухоли запускался сигнальный путь IRF3 — интерферон-β1, опухоль оказывалась устойчива к вирусу. Если же для инъекции использовались клетки CAF с заблокированным IRF3, чувствительность опухоли к вирусу восстанавливалась и ее объем уменьшался.

Таким образом, при контакте раковых клеток с окружающими фибробластами происходит передача цитоплазмы от первых вторым. Наличие поврежденной ДНК в цитоплазме раковых клеток дает сигнал к включению гена интерферона-β1 в фибробластах, что стимулирует экспрессию генов, отвечающих за противовирусный иммунитет. По мнению авторов, медикаментозное нарушение этого пути может повысить эффективность онколитической вирусной терапии.

Источник

Esther N. Arwert, et al. // STING and IRF3 in stromal fibroblasts enable sensing of genomic stress in cancer cells to undermine oncolytic viral therapy. // Nature Cell Biology, Published: 01 June 2020; DOI: 10.1038/s41556-020-0527-7
Добавить в избранное

Вам будет интересно