Восстановление ответа на окситоцин и социального поведения в мышиной модели аутизма

Ученые из Базельского университета с соавторами исследовали связь мутации в гене Nlgn3, повышающей риск аутизма, с чувствительностью нейронов к окситоцину. Фундаментальная проблема при поиске методов лечения расстройств аутистического спектра — генетическая неоднородность этого состояния. С высоким риском аутизма связывают более ста мутаций, причем каждая из них ответственна за небольшую часть случаев. Это множество включает в себя гены синаптических белков, регуляторов трансляции и модификации хроматина.

Чтобы минимизировать сложность, недавно были предложены терапевтические стратегии, сфокусированные на нейропептидах окситоцине и вазопрессине, которые регулируют многие важные аспекты социального поведения у млекопитающих. Очевидно, что окситоцинергическая передача сигналов играет важную роль и в поведении человека; так, вариации гена рецептора окситоцина (OXTR) коррелируют с индивидуальными различиями социального поведения. Однако для большинства генетических факторов риска аутизма не показана связь с окситоцином.

Ген Nlgn3 кодирует белок нейролигин-3, который участвует в образовании и ремоделировании синапсов. Известно, что у мышей с мутациями в этом гене или при его нокауте изменяется социальное поведение. Меняется реакция на незнакомых особей своего вида, которая зависит в том числе от дофаминергических нейронов вентральной области покрышки мозга (ВОП; область среднего мозга, связанная с вознаграждением, мотивацией, реакцией на новые стимулы, контролем страха). Функция этих нейронов при контакте с новым сородичем зависит от увеличения их активности, которое индуцируется окситоцином. Авторы выясняли, может ли потеря активности Nlgn3 повлиять на чувствительность нейронов к окситоцину.

В одном из экспериментов к молодому самцу мыши, контрольному или с нокаутированным геном Nlgn3, на две минуты подсаживали другого самца. Эксперимент повторяли четыре раза с пятиминутными интервалами, на пятый раз в клетку подсаживали не того же самого, а нового чужого самца. Аналогичный эксперимент проводили с неодушевленными объектами, интересными для мышей: кусочком конструктора Лего и игральной костью.

Обычные животные с каждым повторением все меньше времени интересуются новым знакомым, но второго новичка опять обнюхивают долго. Мыши с нокаутом также постепенно привыкали к другой мыши, но у них не возобновлялся интерес, когда соседа меняли. При этом на новый неодушевленный объект они реагировали нормально. 

Если избирательно восстановить экспрессию гена в дофаминергических нейронах, восстанавливается и нормальная реакция, а если ее избирательно заблокировать в нейронах мышей дикого типа — они начнут вести себя как при нокауте. Аналогично действует и блокировка рецептора окситоцина. Тем не менее поведенческие дефекты при блокировке действия окситоцина и нокауте Nlgn3, неодинаковы: блокировка окситоцина нарушает и привыкание к сородичу, а не только реакцию на нового соседа.

Авторы подтвердили в прямых экспериментах снижение активности дофаминергических нейронов ВОП у мышей с нокаутом Nlgn3 . Исследования мРНК и белков в нейронах обнаружило нарушение трансляции белков, зависимой от передачи сигналов.

Далее мышам с нокаутированным геном Nlgn3 давали новый высокоспецифичный ингибитор киназ, взаимодействующих с MAP-киназой (ключевым компонентом многих сигнальных путей), способный проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер. Этот ингибитор перезапускает трансляцию мРНК — тем самым восстанавливается передача сигналов окситоцина и нормальные реакции на социальную новизну.

Таким образом, авторы продемонстрировали связи между геном фактором риска аутизма Nlgn3, сигнальным путем окситоцина и регуляцией трансляции в нейронах. По их мнению, воздействие на подобные общие регуляторы социального поведения может оказаться практичным способом преодоления сложностей, связанных с генетической неоднородностью аутизма.