Все больше бактерий рода Shigella становятся устойчивыми к антибиотикам

Бактерии Shigella spp. вызывают шигеллез — острую кишечную инфекцию с диареей, тошнотой и лихорадкой. Это одна из ведущих причин диареи у детей в странах с низким и средним уровнем дохода, а в мире от нее умирает больше 200 тысяч человек в год. Из-за большого геномного разнообразия Shigella широкодоступной вакцины еще нет. Лечить дизентерию ВОЗ рекомендует антибиотиком ципрофлоксацином, но резистентность бактерий к нему растет.

Чтобы помочь в профилактике и лечении инфекции, команда ученых из США и Великобритании провела геномный анализ 1246 изолятов шигеллы. Их собирали в рамках Глобального многоцентрового исследования кишечника (GEMS) с 2007 по 2011 год в семи странах Африки и Южной Азии — в Бангладеше, Пакистане, Индии, Гамбии, Мали, Кении, Мозамбике (там, где высока детская смертность от дизентерии).

Дизентерию вызывают четыре вида шигелл: S. flexneri, S. sonnei, S. boydii и S. dysenteriae. Первые два вида ответственны за большинство (90%) случаев заражения в странах с низким и средним уровнем дохода. У каждого вида может быть несколько серотипов (вариантов). Их довольно много: 14 у S. flexneri, 19 у S. boydii, 15 у S. dysenteriae и только один у S. sonnei.

Вакцины от дизентерии зачастую создаются таким образом, чтобы иммунитет вырабатывался в ответ на О-антиген — липополисахарид, разный у каждого серотипа. Но в этом кроется проблема: помимо того, что серотипов много, некоторые гены О-антигена расположены не в хромосомах, а в мобильных элементах генома. Бактерии могут обмениваться ими (горизонтальный перенос), и в результате серотип меняется. Для надежной защиты нужны вакцины, нацеленные не на конкретный серотип.

Например, можно нацеливаться на геномный подтип. Ученые определили доминантный подтип вида S. flexneri — тот, который вызывает больше всего инфекций. Это оказался подтип PG3, он составлял большинство (47%, 378/806) всех изолятов, и изолятов при дизентерии (50%, 341/687). Этот же подтип включал в себя наибольшее количество серотипов. Авторы также посмотрели, часто ли происходила смена серотипа — оказалось, не очень часто. Однако вакцинация, нацеленная на определенный серотип, может привести к более частой смене.

Авторы считают, что эффективнее было бы искать общие антигены, экспонируемые на поверхности разных серотипов бактерии. И именно такие антигены использовать для создания вакцин.

Это могут быть белковые антигены. Ученые исследовали гены шесть таких белков, общих для нескольких видов Shigella. Так, хромосомный ген ompA присутствовал больше, чем в 98% всех изолятов. А ген sigA присутствовал в 99% геномов S. sonnei, но только в 63% геномов S. flexneri. Гены ipaB, ipaC и ipaD нашли в 85% изолятов всех видов, кроме S. sonnei.

Для этих белков изучили вариации аминокислот (они помогают ускользать от иммунитета после вакцинации). По мнению авторов, вероятность, что мутации в этих белках снизят эффективность вакцины, меньше, чем в случае вакцин, нацеленных на О-антиген.

Но пока вакцины нет, дизентерию лечат антибиотиками. Авторы выяснили, что 95% всех собранных бактерий обладают лекарственной устойчивостью к трем или более классам противомикробных препаратов. В основном — к аминогликозидам, тетрациклинам, триметоприму и сульфаниламидам. Ген бета-лактамазы встречался редко, как и гены, придающие устойчивость к макролидам и линкозамидам. Это значит, что антибиотики второй линии против Shigella все еще эффективны. Однако 17% (150/881) изолятов из Азии были устойчивыми даже к рекомендованному ВОЗ ципрофлоксацину, а 58% (508/881) имели к нему пониженную чувствительность. То есть наиболее часто используемые препараты от дизентерии в этом регионе вскоре могут стать неэффективными.

Новая работа сосредоточена на шигелле, однако геномный анализ можно применять и для других бактериальных патогенов. Это особенно важно сейчас, когда устойчивость бактерий к антибиотикам растет.