Встраивание митохондриальных генов в ядерную ДНК может вызывать рак

Большинство известных вставок митохондриальной ДНК (мтДНК) в ядерную — общие для многих видов, что говорит об их древнем происхождении. Только недавно были найдены редкие вставки, подсказавшие ученым, что процесс все еще длится. Чтобы узнать об этом больше, исследователи из Великобритании проанализировали геномы 66 083 человек и выявили тысячи новых вставок мтДНК в ядерный геном. При анализе семей они видели, что вставки наследуются от отцов, матерей и возникают de novo. В раковых тканях таких вставок больше, и есть свидетельства того, что в редких случаях они сами могут вызывать рак.

Credit:
123rf.com

Для эукариот характерен перенос генов цитоплазматических органелл в ядерный геном. В ходе эволюции геном митохондрий становится все меньше, часть генов переходила в ядро. Долгое время считалось, что все события переноса генов из митохондриальной ДНК (мтДНК) в ядерную происходили очень давно, еще до образования нашего вида. И только совсем недавно в ядерном геноме человека были обнаружены редкие сегменты мтДНК (nuclear-mitochondrial segments, NUMT), которые говорят о том, что процесс продолжается. Изучение таких событий важно еще и потому, что NUMT потенциально могут нарушать работу белок-кодирующих генов, вызывая заболевания.

Для того, чтобы больше узнать об этом процессе, исследователи из Великобритании проанализировали NUMT в геномах 66 083 человек в рамках проекта 100 000 геномов в Англии. Туда входили геномы 8 201 группы, состоящей из матери, отца и ребенка.

В среднем на человека приходились 4,7 NUMT, не входящего в референс. Показатель не зависел от пола или возраста. При этом 1 615 NUMT считались редкими или ультра-редкими. Размер NUMT варьировал от 24 пар нуклеотидов до всего митохондриального генома, но большая часть вставок была короткой.

Авторы обнаружили вставки, унаследованные от матери и от отца, а также образовавшиеся de novo. По их оценкам, один перенос мтДНК в ядерную происходит на каждые 4000 родов. Пока неясно, как происходит вставка мтДНК — напрямую или через РНК. Однако авторы предполагают, что происходит это в яйцеклетке. Ученые также охарактеризовали контекст NUMT на всех хромосомах (Y-хромосома в анализ на вошла).

После этого авторы проанализировали 12 509 пар геномов опухолей и нормальных тканей. В опухолевых геномах в среднем было больше NUMT, не входящих в референс. Изучив специфичные для рака NUMT, авторы показали, что эти вставки скорее всего произошли в ходе перерождения ткани. Именно в раковых тканях были обнаружены NUMT, затрагивающие кодирующую последовательность генов (CTNNA2, DDIT3, WIF1, BCL11B, KDM5A и AKT2). Также вставка была найдена в интроне гена FANCI, вовлеченного в репарацию ДНК. Есть свидетельства того, что NUMT могут вызывать рак.

«Наш ядерный генетический код все время ломается и чинится. Митохондриальная ДНК, похоже, работает почти как пластырь, помогая ядерному генетическому коду чинить себя. И иногда это работает, но в редких случаях все становится только хуже, может даже запуститься процесс образования опухолей», — прокомментировал Патрик Чиннери, профессор Кембриджского университета и соавтор работы.

В большинстве случаев ядерный геном распознает NUMT и подавляет их путем метилирования. Но этот процесс не идеален. Авторы нашли свидетельства того, что NUMT могут перемещаться по геному после изначальной вставки, используя другие мобильные элементы.

Ученые искали случаи вставки участков ядерного генома в митохондриальный, но не нашли. Тому может быть несколько причин. Так, ядерная ДНК представлена двумя копиями, а мтДНК — тысячами, то есть у участков мтДНК больше шансов попасть в ядерный геном. Также мтДНК заключена в две мембраны, в которых нет отверстий, в то время как в ядре они есть.

Перенос части генов органелл в ядро играет ключевую роль в установлении симбиотических связей между митохондрией и эукариотическими клетками. В новой работе показано, что, вероятно, процесс, начавшийся около 1,45 млрд лет назад, все еще идет.

Источники:

Wei Wei, et al. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes // Nature (2022), published October 05, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05288-7

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное