Высокий уровень холестерина повышает риск развития рака груди

Исследование в медицинском центре Университета Дьюка обнаружило новую связь между повышенным холестерином и раком груди. Множество раковых клеток погибает при метастазировании. Однако в присутствии метаболита холестерина в первичной опухоли преимущественно выживают клетки, которые оказываются устойчивыми к программируемой смерти.

Credit:

okrasyuk | 123rf.com

Существует множество экспериментальных данных, связывающих повышенный холестерин с патобиологией рака. В частности, ожирение, нарушение регуляции липидного гомеостаза и высокий уровень холестерина приводит к повышенному риску развития рака груди и ухудшает исходы у пациентов, диагноз которым уже поставлен. Но до сих пор не до конца понятно, какие механизмы тут действуют.

Исследователи из Университета Дьюка и Университета Атланты обнаружили новую роль холестерина в патогенезе рака груди. Как выяснилось, он способствует развитию устойчивости раковых клеток к гибели, когда они начинают миграцию из своего исходного местоположения.

«Большинство раковых клеток умирает, когда пытается метастазировать, — это стрессирующий процесс, — говорит руководитель работы Дональд Макдоннелл. — Те немногие, которые не умирают, обладают способностью преодолевать вызванный стрессом механизм клеточной гибели. Мы обнаружили, что холестерин необходим для этой способности».

Известно, что при ожирении повышаются уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1; оба этих гормона действуют как митогены и тем самым способствуют росту опухоли и метастазированию. Кроме того, адипоциты продуцируют стимулирующие опухоль воспалительные цитокины и экспрессируют CYP19 — фермент ароматазу, превращающий андрогены в эстрогены из андрогенов. Это объясняет повышенный риск рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER-позитивного) — его клетки растут в ответ на эстроген.

В ранее опубликованной работе авторы продемонстрировали, что 27-гидроксихолестерин (27HC) — метаболит холестерина, присутствующий в крови — действует на ER-позитивный рак груди как аналог эстрогена, то есть вызывает рост опухоли. Благодаря этому открытию были начаты клинические исследования снижения эффективности эндокринной терапии под воздействием 27HC.

Однако остается вопрос о ER-отрицательных раках молочной железы. Они не зависят от эстрогенов, следовательно, холестерин влияет на них по иному механизму.

В новом исследовании, в экспериментах на мышах и раковых клеточных линиях, авторы установили, что постоянное присутствие 27HC способствует селекции клеток с более активным питанием и (или) биосинтезом липидов. Эти клетки имеют повышенную способность к метастазированию. Интересно, что метаболический стресс, вызванный накоплением липидов, требует устойчивой экспрессии GPX4, подавляющего гибель клеток по пути ферроптоза (один из типов программируемой клеточной смерти). Авторы убедились, что нокдаун гена GPX4 ослабляет онкогенную и метастатическую активность клеток, устойчивых к высоким концентрациям 27HC.

Этот способ избегания ферроптоза используют не только ER-отрицательные клетки рака молочной железы, но и опухоли других типов. «Изучение этого пути выявило новые подходы, которые могут быть полезны для лечения запущенных заболеваний, — говорит Макдоннелл. — Сейчас разрабатываются современные методы лечения, которые подавляют описанный нами путь. Важно отметить, что эти результаты еще раз объясняют, почему снижение холестерина — с помощью лекарств либо изменения диеты — хорошая идея для улучшения здоровья».

Источники

Liu, W., et al. Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer./ / Nature Communications, 12, 5103 (2021). DOI:  10.1038/s41467-021-25354-4

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно