Загадочные случаи детского гепатита 2022 года связаны с AAV2

Год назад, в апреле 2022 года, начали появляться сообщения о случаях тяжелого гепатита у детей в Великобритании, Испании, Нидерландах, Дании, США. Всего было зарегистрировано более 1000 случаев в 35 странах. Симптомы включали желтуху, диарею, рвоту и боль в животе, а также повышение уровня ферментов печени. В некоторых случаях потребовалась пересадка печени, были смертельные исходы. Сразу заподозрили вирусную этиологию, но установить инфекционный агент не удавалось. Вирусы гепатита в анализах не обнаруживались, у некоторых детей были выявлены SARS-CoV-2 либо аденовирусы (распространенные патогены, вызывающие респираторные инфекции или гастроэнтерит), в основном линия HAdV-F41. Однако убедительных доказательств причинно-следственной связи не было ни для одного из этих вирусов. Аденовирусы в принципе могут вызывать гепатиты, но характерных структур, таких как сформированные вирусами включения в ядрах клеток, в образцах пациентов обнаружить не удалось.

Три исследования, результаты которых опубликованы в Nature, обращают внимание на новый возможный фактор — инфекцию аденоассоциированным вирусом 2 (AAV2), распространенным в детской популяции. Этот вирус размножается в печени, но не вызывает гепатита и, как и другие аденоассоциированные вирусы, не может реплицироваться в клетках без «вспомогательного» вируса.

Авторы двух статей сообщают об исследованиях в Великобритании. Первая команда обнаружила AAV2 в 26 из 32 (81%) случаев гепатита, но только у 5 из 74 контрольных лиц (7%). Этот вирус присутствовал и в образцах биопсии печени, в тех случаях, когда они были доступны; он находился в раздутых гепатоцитах, окруженных Т-клетками. Вторая группа обнаружила AAV2 в 27 из 28 (96,4%) случаев гепатита и низкие показатели у контрольных лиц. Однако они не нашли прямых свидетельств гепатотоксичности этого вируса.

Первая команда, кроме того, обнаружила связь между генетикой хозяина и случаями гепатита: примерно 93% больных детей имели хотя бы одну копию определенного гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DRB1*04:01) — молекулы, которая помогает иммунной системе распознавать инфицированные клетки; данный вариант ассоциирован с аутоиммунными патологиями. В контрольной группе таких детей было примерно 16%; это говорит о том, что врожденная восприимчивость могла внести дополнительный вклад.

Вторая группа исследовала в общей сложности 38 случаев гепатита, обнаружила низкие уровни аденовируса человека и бета-герпесвируса человека 6B (HHV-6B). Они предположили, что эти вирусы могут активировать репликацию AAV2 и способствовать иммуноопосредованному повреждению печени. Авторы этой работы сравнили ткани печени больных и здоровых людей и нашли убедительные доказательства иммуноопосредованного процесса у пациентов с гепатитом.

Наконец, авторы третьей статьи проанализировали образцы 16 детей с острым тяжелым гепатитом неизвестного происхождения из США и сравнили их со 113 контрольными индивидами. У 14 пациентов исследовали образцы крови, AAV2 обнаружили в 13 случаях (93%), а в контроле лишь у четырех (3,5%). Все 14 пациентов также дали положительный результат на аденовирусы человека. У 13 детей, инфицированных AAV2, были обнаружены коинфекции различными вирусами (вирус Эпштейна – Барр или представители герпесвирусов группы HHV-6), которые могли способствовать репликации AAV2.В большинстве случаев гепатита имела место тройная инфекция — AAV2, вирус Эпштейна – Барр или HHV-6 и аденовирус. Авторы выдвинули предположение, что тяжести заболевания могла способствовать именно коинфекция.

Все еще остается неясным, какова роль AAV2 в развитии воспаления печени, был ли он непосредственной причиной или индикатором заражения другим вирусом, и какие еще факторы могли участвовать в патогенезе. Причиной, в частности, может быть аномальный иммунный ответ на вирус AAV2, а не его прямая гепатотоксичность. Известно, что в клинических испытаниях препаратов на основе AAV среди побочных эффектов наблюдалась гепатотоксичность, хотя редкая и обычно не тяжелая.

Автор популярного комментария в Nature Франк Таке (Шарите, Берлин) напоминает, что вспышка гепатитов совпала по времени с ослаблением карантинных мер против COVID-19, и это тоже могло сыграть свою роль. Иммунная система маленьких детей начала взаимодействовать с множеством распространенных патогенов, «что привело к повышенной восприимчивости к безвредным вирусам».