ZNFX1 — новый опухолевый супрессор и биомаркер при раке яичника

ДНК-метилтрансфераза (DNMT) и поли(АДФ‐рибоза)-полимераза (PARP) — это две мишени современных лекарственных препаратов против рака. Эти препараты относятся к классу эпигенетической терапии и ингибируют активность генов, не влияя на их последовательность напрямую. Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы блокируют подавление транскрипции генов, то есть активируют их, а ингибиторы PARP препятствуют репарации поврежденной ДНК и ускоряют накопление ошибок в ней. 

Обе группы препаратов увеличивают содержание аномальной двуцепочечной ДНК в цитоплазме, имитируя заражение клетки вирусом и вызывая противовирусный иммунный ответ через активацию стимулятора интерфероновых генов (STING). Этот процесс называют «мимикрией ответа на патоген» — при онкозаболеваниях он усиливает иммунную реакцию организма и ответ на иммунотерапию.

Авторы статьи в Cancer Research обнаружили ключевой регулятор воспалительного ответа ZNFX1, который реагирует на применение ингибиторов DNMT или PARP. Этот белок, содержащий цинковый палец, может выступать в качестве биомаркера при раке яичников, позволяя оценить прогноз и риски резистентности к терапии.

По результатам анализа нескольких баз транскриптомных данных (в том числе Атласа ракового генома) исследователи пришли к выводу, что сигнал ZNFX1 коррелирует со степенью дисфункции митохондрий и опухолевой супрессией при раке яичника. При этом накопление поврежденной дцДНК в цитоплазме, вызванное ингибиторами DNMT или PARP, повышало экспрессию ZNFX1. Данные подтвердились экспериментами in vitro.

Ученые установили, что, после распознавания мтДНК в цитоплазме, ZNFX1 направляется в митохондрии и инициирует сигнальный каскад врожденного иммунного ответа за счет MAVS/STING сигнального пути. Стимуляция этого сигнального пути приводит к синтезу провоспалительных интерферонов (в том числе TNFα, IFI27, MX2, CCL5 и CXCL10) и активации инфламмасомы — эти механизмы отвечают за подавление вирусных инфекций и опухолевого роста.

Нокаут ZNFX1 изменял поведение нормальных клеток: они начинали быстрее делиться, мигрировать и образовывали опухоли у мышей. Отсутствие ZNFX1 снижало активность STING и продукцию провоспалительных молекул. Это подтверждает, что ZNFX1 работает как опухолевый супрессор, а также служит ключевым регулятором иммунного ответа при действии ингибиторов DNMT или PARP. 

Дальнейший анализ баз данных показал, что высокий уровень ZNFX1 у пациенток с раком яичника связан с улучшением прогноза. Кроме того, обнаружилось, что в ранее проведенном клиническом исследовании третьей фазы, в котором участвовали пациентки с химиорезистентным раком яичника, добавление бевацизумаба (антиангиогенного моноклонального антитела) к препаратам платины увеличивало продолжительность жизни примерно на 16 месяцев. Однако такой эффект наблюдался только при высокой экспрессии ZNFX1. 

Исследование впервые продемонстрировало роль белка ZNFX1 в запуске противоопухолевого иммунного ответа. Авторы показали, что ZNFX1 служит ключевым звеном в мимикрии ответа на патоген, вызванной ингибиторами ДНК-метилтрансферазы и ингибиторами PARP. Так как увеличение экспрессии этого опухолевого супрессора было связано с благоприятным прогнозом при раке яичника, ZNFX1 может стать биомаркером или мишенью для таргетной терапии.

Большие тандемные повторы определяют чувствительность раковых клеток к противоопухолевым препаратам