Эпизодическая память крыс и другие новости недели

Фундаментальная медицина

1. Британские ученые исследовали связь менопаузы и ее гормонозаместительной терапии с когнитивными функциями женщин и их психическим здоровьем. Для этого они проанализировали данные 125 тысяч женщин из базы данных UK Biobank. Оказалось, что после менопаузы женщины чаще жаловались на тревогу, депрессию и проблемы со сном, причем от женщин на гормонозаместительной терапии подобные жалобы поступали чаще (впрочем, такая разница наблюдалась и до начала приема препаратов). МРТ-исследование показало, что при менопаузе снижается объем серого вещества в медиальной височной доле и в передней поясной коре — в частях мозга, которые ответственны за память, регуляцию эмоций и т.д. При этом наиболее значительные изменения наблюдались в группе женщин на гормонозаместительной терапии. На основе этих наблюдений ученые задались вопросом об эффективности такой терапии: она не улучшает когнитивную симптоматику, но при этом может быть ассоциирована с ухудшением психического здоровья женщин.

2. Клиническое испытание, проведенное в США, показало эффективность солриамфетола — ингибитора обратного захвата дофамина и норадреналина, который используется для лечения чрезмерной сонливости у людей с расстройствами сна, связанными с работой в ранние смены. В исследовании приняли участие 78 работников, чьи смены начинаются в 3–7 часов утра. Спустя 4 недели приема солриамфетола у пациентов снизилась сонливость по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Это проверялось с помощью Теста на поддержание бодрствования: в нем замеряется время, которое человек может бодрствовать, а не засыпать, находясь в тихих спокойных условиях и бездействуя. Субъективная сонливость также снизилась. Среди побочных эффектов, о которых сообщили 55% пациентов, принимавших солриамфетол, и 63% пациента, получавших плацебо, наблюдались головные боли и тошнота.

3. Исследователи из Стенфордского университета и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (США) показали, что старение скелетных мышц связано со сниженной функцией мышечных стволовых клеток. При старении в этих клетках повышается экспрессия белка NDRG1 — онкосупрессора, который подавляет активность сигнального пути mTOR и таким образом повышает выживаемость мышечных стволовых клеток, даже если их нормальные функции нарушены. Ученые предположили, что ради поддержания собственного выживания эти клетки «отказываются» от затратных процессов, таких как регенерация мышц.

4. Международный коллектив ученых проанализировал гены и белки, ассоциированные с риском развития диабета 2 типа, в крови и еще в семи тканях, связанных с этим заболеванием: подкожный жир, висцеральный жир, гипоталамус, печень, скелетные мышцы, поджелудочная железа, островки Лангерганса. В крови ученые идентифицировали 335 генов и 46 белков, ассоциированных с риском диабета, а в других тканях — 676 генов. При этом отмечается, что лишь 18% генов, которые могут вызывать диабет и выявляются в других тканях, также были найдены в крови. Кроме этого, ученые показали изменения в репертуаре этих генов в зависимости от происхождения, используя данные популяций Европы, Африки, Северной и Южной Америки и Восточной Азии.

Нейробиология

5. Ученые из Индианского университета в Блумингтоне (США) описали эпизодическую память у крыс. В эксперименте они давали крысам понюхать разные ароматы, причем длительность присутствия аромата была непредсказуемой, в двух разных аренах. Оказалось, что крысы помнят порядок представления ароматов, а также его контекст, причем одновременно. Такая эпизодическая память напоминает память человека, ведь люди могут помнить последовательности событий, включая объекты и контексты их появления в воспоминаниях.

6. Группа ученых из США составила атлас лизосом мышиных нейронов, астроцитов, олигодендроцитов и микроглии, используя методы мечения и иммунопреципитации лизосом LysoTag и LysoIP. Атлас насчитывает 790 лизосомальных белков, 67 из которых ассоциированы с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, а также с лизосомальными расстройствами. Особый интерес вызвал лизосомальный белок SLC45A1, который экспрессируется только в нейронах, отвечает за транспорт сахаров и стабильность вакуолярной АТФазы. Ранее было известно, что мутации в кодирующем этот белок гене вызывают моногенное неврологическое заболевание, но только теперь ученым удалось показать, что эти мутации нарушают работу митохондрий. В частности, в тестах in vitro ученые показали, что утрата SLC45A1 приводит к снижению экспрессии вакуолярной АТФазы в лизосомах, повышению лизосомального pH и нарушению гомеостаза железа, что также приводит к митохондриальной дисфункции.

7. Ученые из США и Турции разработали способ получения кортикоспинальных нейронов — именно эта подгруппа высокоспециализированных нейронов поражается при боковом амиотрофическом склерозе. Проведя скрининг популяций нейрональных предшественников в мозге мыши, ученые обнаружили, что кортикальные нейрональные предшественники, экспрессирующие Sox6 и NG2, способны дифференцироваться в кортикоспинальные нейроны. Исследователи выделили эту популяцию предшественников и доставили в клетки конструкт для их прямой дифференцировки в кортикоспинальные нейроны: этот конструкт активирует Neurog2 и Fezf2, но подавляет Olig2 и VP16:Olig2. По морфологическим, транскриптомным и электрофизиологическим параметрам полученные таким образом нейроны были похожи на настоящие мышиные кортикоспинальные нейроны, в отличие от стандартной модели, при которой для дифференцировки используется только Neurog2.

8. Группа ученых из США провела CRISPR-скрининг белков, участвующих в агрегации белка тау или препятствующих ей, в нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) человека. В результате ученые обнаружили, что E3 убиквитинлигаза CUL5 способна защищать нейроны от агрегации тау: она убиквитинирует этот белок до того, как он агрегирует, и таким образом он разрушается в протеасоме. При митохондриальной дисфункции работа протеасомы нарушается, из-за чего появляются фрагменты тау, стимулирующие агрегацию белка. И действительно, в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера в клетках, в которых наблюдалась высокая экспрессия CUL5, было меньше нейрофибриллярных клубков тау.

Иммунология

9. Международная группа ученых создала атлас взаимодействий  эффекторных белков кишечной микробиоты и белков человека. В частности, в работе уделили внимание тому, как бактериальные белки систем секреции III типа взаимодействуют с белками иммунных клеток человека. Оказалось, что часто бактериальные эффекторы влияют на сигнальный путь NF-κB или секрецию цитокинов. Эти взаимодействия могут помочь лучше понять воспалительные заболевания кишечника: такие взаимодействия активны при болезни Крона, но подавлены при язвенном колите.

10. Коллектив ученых из США представил эпигеномный атлас иммунных клеток, который позволяет выявить изменения в метилировании, связанные не только с генетикой, но и с жизненным опытом доноров клеток. Ученые получили образцы Т- и B-лимфоцитов, моноцитов и NK-клеток от 110 добровольцев, таким образом получив доступ к клеткам от людей, которые болели гриппом, ВИЧ, COVID-19, переносили инфекцию метициллинрезистентным стафилококком, имели прививку от сибирской язвы или часто контактировали с опасными фосфоорганическими пестицидами. Проанализировав атлас, исследователи пришли к выводу, что изменения в метилировании, связанные с генетикой, сильно отличаются от эпигенетических изменений, связанных с перенесенным жизненным опытом: первые локализуются в стабильных участках генома, а вторые — в более гибких и часто изменяющихся.

Подробнее — на PCR.NEWS. 

Онкология

11. Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (США) разработали две модели, позволяющие изучать взаимодействие клеток глиобластомы с мозгом пациента. Первая модель представляет собой кортикальный органоид, в который трансплантировали меченые флуоресцентным белком опухолевые клетки пациента. В результате анализа такой модели ученые обнаружили, что агрессивность глиобластомы регулируется белком PTPRZ1 — рецепторной тирозинфосфатазой, которая регулирует миграцию клеток. Если экспрессию гена, кодирующего этот белок, подавляли в клетках органоида, но не в опухолевых клетках, то последние становились более подвижными и агрессивными, претерпевали эпителиально-мезенхимальный переход.

Вторая модель помимо опухолевых клеток и органоида также включает в себя периферические мононуклеары крови пациента, таким образом позволяя отследить взаимодействия опухолевых клеток не только с тканевым микроокружением, но и с иммунитетом. Проверяя модель, ученые обработали полученные органоиды пембролизумабом — ингибитором иммунных чекпоинтов — и показали, что, несмотря на активацию иммунных клеток, глиобластома все равно продолжает пролиферировать. Это отражает реальные иммунные ответы пациентов с глиобластомой на лечение пембролизумабом. Секвенировав рецепторы Т-клеток, ученые обнаружили, что иммунный ответ сильно различается между разными пациентами, при этом практически нет популяций Т-клеток, которые бы узнавали общие опухолевые мишени. Именно с этим ученые связали низкую эффективность препарата.

12. Известно, что протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — это очень агрессивная опухоль, которая обычно диагностируется на поздних стадиях, когда лечение уже менее эффективно. Ученые из Университета Пенсильвании и клиники Майо предложили новую панель биомаркеров для ранней диагностики рака поджелудочной железы. С помощью масс-спектрометрии и ИФА они выявили повышенную экспрессию аминопептидазы N (ANPEP) и полимерного рецептора иммуноглобулина (PIGR) в плазме крови пациентов на ранних стадиях протоковой аденокарциномы поджелудочной. При этом оказалось, что панель, объединяющая найденные ANPEP и PIGR с уже известными тромбоспондином 2 (THBS2) и углеводным антигеном19-9 (CA19-9) обладает более высокой предсказательной силой, чем панель из двух биомаркеров. Панель из четырех биомаркеров обладает специфичностью 95%, чувствительностью 91,9% для рака поджелудочной всех стадий и 87,5% для 1–2 стадий, при этом точность предсказания (AUC) составляет 0,87 для 1–2 стадий и 0,91 для всех стадий.

13. Ученые из США показали, что повышенный уровень Е-кадгерина в крови ассоциирован с риском метастазирования в мозг при раке молочной железы. Это связано с тем, что Е-кадгерин активирует сигнальный путь CXCR2, что приводит к появлению воспалительного мироокружения и позволяет опухолевым клеткам избегать гибели. При этом использование ингибитора CXCR2 в доклинической животной модели значительно снизило уровень метастазирования и повысило выживаемость животных. Таким образом, ученые предложили Е-кадгерин как новый биомаркер крови для выявления риска метастазирования в мозг, а CXCR2 — как новую терапевтическую мишень.

Нанотехнологии

14. Ученые из США и Израиля разработали  микросферы из альгината, содержащие кристализованный препарат, для подавления воспалительного ответа при трансплантации клеток. В микросферы поместили кристаллы ингибитора CSF1R, который блокирует воспалительный ответ в моноцитах и макрофагах, такой состав микросфер обеспечивает медленное высвобождение препарата. Благодаря микросферам с кристаллами препарата при трансплантации β-клеток поджелудочной железы, полученных из стволовых клеток человека, иммунокомпетентным мышам с диабетом не наблюдалось отторжения трансплантата спустя 1 год, при этом удалось добиться контроля уровня глюкозы. У обезьян отторжения аллогенного трансплантата β-клеток не наблюдалось в течение месяца, при этом они не нуждались в системной иммуносупрессии. Напротив, если обезьянам подсаживали клетки человека, то возникала иммунная реакция на трансплантат даже в присутствии микросфер, хотя в мышах такой подход работал. При этом значительно активировались CD4+ Т-клетки, CD19+ B-клетки, повышалась экспрессия хемокинов CCL17, CCL22, CXCL13. Таким образом, ученые подчеркнули сложность трансляции результатов с мышей на приматов.