Факторы окружающей среды и генетика влияют на эпигеном и поведение иммунных клеток

При заражении одним и тем же патогеном у двух людей могут быть совершенно разные симптомы и исходы. На это влияют как генетическая предрасположенность, так и факторы окружающей среды. В частности, ранее изучалось влияние генетики и внешних факторов на эпигеном иммунных клеток человека, но в основном методами массового секвенирования, а не анализа единичных клеток. Исследователи из США и коллабораторы проанализировали единичные клетки в 171 образце мононуклеарных клеток периферической крови, собранном у 110 человек, которые подвергались или не подвергались воздействию ВИЧ-1, вируса гриппа A (H3N2), метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), метициллинчувствительного S. aureus (MSSA), вакцины против сибирской язвы, SARS-CoV-2 или органофосфатов. Затем они выделили основные типы иммунных клеток и идентифицировали дифференциально метилированные регионы, связанные с воздействием (eDMR), и генотип-ассоциированные DMR (gDMR).

Исследователи выяснили, связаны ли эти воздействия с метиломом каждого типа иммунных клеток. Оказалось, что ВИЧ-1, SARS-CoV-2 и MRSA/MSSA были ассоциированы с определенными профилями моноцитов, CD4+ и наивных CD8+ T-клеток. Воздействия также влияли на доли иммунных клеток. Например, по влиянием SARS-CoV-2 росла доля моноцитов, а ВИЧ глобально воздействовал на множество иммунных клеток, в первую очередь на естественные киллеры, CD8+ T-клетки памяти и наивные T-клетки.

Авторы выявили 756 575 eDMR во всех группах воздействия и типах клеток, включая 517 698 гипометилированных и 238 877 гиперметилированных eDMR. Для каждого типа клеток и вида воздействия в среднем было обнаружено 10 000 eDMR. SARS-CoV-2, органофосфаты и MRSA/MSSA имели наибольшее количество eDMR в большинстве типов клеток, что подчеркивает их выраженное влияние на эпигенетические профили.

ВИЧ сильно «перекраивал» профиль метилирования, особенно в начале инфекции. MRSA/MSSA и вакцина против сибирской язвы имели характерные пики; изменения, вызванные органофосфатами, сильно варьировали. Ответ на SARS-CoV-2 зависел от тяжести симптомов. Если учесть такие характеристики людей, как пол, возраст и происхождение, останутся 271 592 гипометилированные eDMR и 138 551 гиперметилированный eDMR.

Метилирование ДНК влияет на связывание транскрипционных факторов (ТФ), что может изменять экспрессию генов. Возможно, метиломы, связанные с воздействием определенных факторов, могут ингибировать связывание основных ТФ. Гипометилированные eDMR при разных воздействиях были обогащены одними и теми же мотивами, которые распознают ТФ.

Исследователи идентифицировали 275 283 gDMR. gDMR и eDMR были сгруппированы в разных областях эпигенома, при этом gDMR располагались вокруг более стабильных генных регионов, особенно в долгоживущих Т- и В-клетках, а eDMR — преимущественно в гибких регуляторных регионах, запускающих специфические иммунные реакции. Предположительно, наследственность формирует более стабильные, долгосрочные иммунные программы, в то время как жизненный опыт преимущественно влияет на динамические, специфические иммунные реакции.

Таким образом, был получен атлас человеческих иммунных клеток, который раскрывает, как генетические факторы и факторы окружающей среды формируют их эпигеномы.

«Наши иммунные клетки несут в себе молекулярную запись как наших генов, так и нашего жизненного опыта, и эти две силы формируют иммунную систему совершенно по-разному», — говорит ведущий автор исследования Джозеф Экер, научный сотрудник Института медицинских исследований Говарда Хьюза. «Эта работа показывает, что инфекции и воздействие окружающей среды оставляют стойкие эпигенетические следы, которые влияют на поведение иммунных клеток. Изучив эти эффекты на клеточном уровне, мы можем начать связывать генетические и эпигенетические факторы риска с конкретными иммунными клетками, где фактически начинается заболевание».

Сердечная недостаточность влияет на эпигеном гемопоэтических стволовых клеток