Генная терапия болезни Альцгеймера и другие новости недели

Молекулярная диагностика

1. Ученые из США разработали тест мочи, позволяющий выявлять расстройства аутистического спектра (РАС) у детей. В исследовании проанализировали уровень микробных метаболитов (MDM) в моче 47 контролей и 52 детей с РАС возрастом 2–11 лет. Почти у всех детей с РАС наблюдался повышенный уровень одного из MDM, в среднем была повышена концентрация трех метаболитов. Разработанная на основе результатов исследования тест-система показала уровень чувствительности 78% и специфичности 100%. Оценка уровня трех метаболитов позволила добиться ROC AUC до 0,78, 4–6 метаболитов — до 0,80. Новая разработка может быть использована для неинвазивной ранней диагностики РАС.

Нейробиология

2. На мышиных моделях показали эффективность генной терапии болезни Альцгеймера (БА). Исследование сосредоточилось на TDP-43-протеинопатии, которая наблюдается у более половины пациентов с БА. Животные с патологией получали генную терапию SynCav1, которая повышает экспрессию кавеолина-1 — ключевого организационного белка сигнальных комплексов в ЦНС. В опытах SynCav1 успешно предотвращал нарушения способности к обучению и памяти, а также фосфорилирование TDP-43, сохранял целостность миелиновых оболочек и функцию митохондрий. Таким образом, препарат имеет высокий потенциал для лечения TDP-43-ассоциированной нейродегенерации.

3. Исследование на мышах показало, что ожирение нарушает регуляцию синтеза инсулина блуждающим нервом. В нормальных условиях активация блуждающего нерва сначала приводит к повышению уровня инсулина, а затем к его снижению. У мышей с ожирением первый эффект подавлялся, а второй — понижение инсулина — оказался более выраженным. Ученые установили, что сигнал, вызывающий понижение инсулина, является нехолинергическим и опосредуется оксидом азота. Подавление активности синтазы оксида азота восстанавливало нормальную функцию блуждающего нерва у мышей с ожирением. Работа показала, что механизмы регуляции синтеза инсулина могут быть более сложными, чем ранее считалось.

4. Исследование на 26 пациентах показало, что стимуляция блуждающего нерва через кожу во время двигательной активности (но не в состоянии покоя) стимулирует сенсомоторную активность по ЭЭГ. В то же время расширение зрачка наблюдалось в обоих состояниях, что свидетельствует о наличии компоненты воздействия, не зависящей от состояния. Полученные результаты указывают на то, что при реабилитации пациентов с нарушением моторики стоит комбинировать стимуляцию блуждающего нерва с двигательными упражнениями.

Клинические испытания

5. Клиническое исследование на 162 пациентах с мальформацией Арнольда — Киари (опущением миндалин мозжечка в затылочное отверстие) не смогло выявить клинической пользы хирургического восстановления твердой оболочки мозга. Из всех участников исследования 84 прошли процедуру подзатылочной декомпрессионной краниотомии (ПДК), призванную снять давление на спинной мозг; 78 пациентов в дополнение к ПДК также прошли через хирургическое восстановление твердой оболочки мозга (ее рассечение и установление трансплантата).

В течение шести месяцев связанные с операцией осложнения проявились у 14% пациентов, прошедших через восстановление мозговой оболочки, и у 6% из группы, прошедших только через ПДК (p = 0,11). Процент пациентов с улучшением клинической картины после 24 месяцев составил 58% и 46% соответственно. Таким образом, исследование не выявило значимых различий между двумя подходами к лечению. Авторы отмечают необходимость расширения выборки для выявления преимуществ и рисков каждой из процедур.

6. Препарат антисмысловых олигонуклеотидов бепировирсен показал эффективность в лечении хронической инфекции гепатитом B. В рамках двух клинических испытаний третьей фазы пациенты, уже получающие терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, получали еще и бепировирсен (300 мг в неделю) или плацебо в соотношении 2:1. После 48 недель нуклеозидную терапию прекращали для пациентов, которым она более не требовалась.

К 72 неделе исследования функциональное излечение (потеря необходимости в получении терапии) от инфекции наблюдалось у 127 из 650 (20%) и 106 из 570 (19%) получавших бепировирсен пациентов в двух исследованиях. Ни у одного из 328 и 286 пациентов, получавших плацебо, излечения не наблюдалось. Продолжительность эффекта бепировирсена предстоит установить в последующих работах. В небольших исследованиях второй фазы эффективность сохранялась вплоть до трех лет.

Подробнее на PCR.NEWS 

7. Терапия макрофагами повысила выживаемость без трансплантации у пациентов с циррозом печени. Долгосрочное наблюдение за участниками клинического исследования 1/2 фазы MATCH01 показало, что в течение четырех лет больные, получавшие терапию макрофагами, имели меньший риск смерти и трансплантации печени. В исследуемой группе в период наблюдения умерли 8 из 26 пациентов (30,8%), в контрольной умерли 9, а 5 получили трансплантацию (в сумме 14/24, 58,3%). Терапия макрофагами была ассоциирована с увеличением среднего срока выживаемости на 252 дня и не была связана с большим числом серьезных побочных эффектов.

Подробнее на PCR.NEWS 

Онкология

8. На мышиных моделях легочной аденокарциномы показали, что таргетная деградация сигнального белка KRAS с помощью комбинированных молекул выборочного протеолиза белка (proteolysis targeting chimera, PROTAC) приводит к стремительному уменьшению размеров опухоли. Такой подход может стать заменой фармакологическому ингибированию KRAS, которое уже столкнулось с проблемой резистентности. Однако исследование также показало, что долгосрочная PROTAC терапия приводит к нарушению протеолизиса, снижению эффективности терапии и рецидиву заболевания. При этом в данном случае резистентность развивается из-за перестройки микроокружения рака. Тем не менее, авторы считают целесообразным проведение клинических испытаний этого метода терапии.

9. Ученые из США показали, что α-кетоглутарат играет ключевую роль в гомологичной рекомбинации через модуляцию синтеза карнитина, необходимого для ацетилирования гистонов. В лабораторных опытах фармакологическое снижение уровня α-кетоглутарата повышало чувствительность раковых клеток к повреждающим ДНК препаратам. Ретроспективный анализ на пациентах показал, что высокие уровни α-кетоглутарат-зависимых ферментов и метаболитов коррелируют с худшим прогнозом. Полученные результаты могут открыть новый метаболический путь для повышения чувствительности раковых клеток к повреждающим ДНК препаратам.

Микробиология

10. Ученые описали механизмы формирования клеточной стенки и поддержания формы у палочковидных бактерий на примере Bacillus subtilis. Оказалось, что ключевую роль играют тейхоевые кислоты, предотвращающие формирование пор и ограничивающие работу PBP1. Фармакологическое снижение уровня тейхоевых кислот провоцировало активацию PBP1 и гидролазы LytE, снижение активности Rod-комплексов и переход к аморфному росту.

11. Комбинация микроскопического и метагеномного анализа позволила определить, как микробные сообщества влияют на разложение костей в археологических останках. Исследование, проведенное на образцах из средневековых кладбищ в Норвегии, показало, что на лучше сохраненных костях микробное сообщество более разнообразно и сбалансировано. Наиболее распространенными оказались бактерии рода Streptomyces, которым ранее уже приписывали ключевую роль в разложении костной ткани. А вот грибковые таксоны были обнаружены только в одном образце, несмотря на выявленные микроскопическим анализом признаки наличия грибковых структур.

Генетика заболеваний

12. Ученые проанализировали гены 156 организмов, чтобы установить гены, с наибольшей вероятностью присутствовавшие у последнего общего предка эукариот (LECA). Авторы смогли восстановить около трех четвертей ключевого набора генов. Дальнейший протеомный анализ, использующий данные от 31 вида, позволил смоделировать белковые взаимодействия LECA. Полученные результаты не только позволяют представить, как функционировал древний организм, но и проследить ранее неизвестные связи, лежащие в основе современных генетических заболеваний. Так, авторы установили потенциальную роль субъединицы ATP6V1A V-АТФазы в развитии остеопетроза.

Зоология и экология

13. Магниторецепция, которую почтовые голуби используют для ориентации, обеспечивается суперпарамагнитными макрофагами печени. Немецкие ученые идентифицировали популяцию MHC II+ макрофагов печени, которые запасают железо. Фармакологическое уничтожение этих макрофагов нарушало ориентацию голубей в пространстве, но только в условиях, когда они не могли видеть солнце. Полученные результаты указывают на то, что голуби ориентируются в первую очередь на солнце, а в его отсутствие полагаются на магниторецептцию с помощью идентифицированной группы клеток.

14. Анализ почти 12 тысяч госпитализаций коал с 2000 по 2022 год показал, что жара значительно повышает риск госпитализации и смерти этих животных. Пороговым значением для повышенного риска оказалась средняя максимальная температура в течение недели в 27°C. При превышении значения в 30°C риск госпитализации или смерти возрастал в 1,5-3,5 раза в сравнении с температурой 25°C. Авторы выявили регионы повышенного риска и разработали рекомендации для сохранения коал на этих территориях. Работа демонстрирует, как адаптация разработанных для человеческой медицины протоколов может помочь сохранить популяции диких животных.