Евгений Кунин о сложности жизни

Текст впервые опубликован на PCR.ru.

Индекс Хирша Евгения Кунина — 190, больше, чем у любого другого ученого среди выходцев из бывшего СССР. Кунин — эксперт с мировым именем в области компьютерной и эволюционной биологии, сотрудник Национального центра биотехнологической информации Национальных институтов здравоохранения США (NCBI, Бетесда). В списке научных интересов — построение родословных древ для генов, принадлежащих различным организмам, среди которых нужно отыскать Древо Жизни, как можно более точно изображающее пути эволюции; установление истинных масштабов горизонтального переноса генов; определение минимального набора генов, необходимого живой клетке; происхождение вирусов эукариот и самого первого эукариота… А что касается практической пользы от этой области биологии, вот один пример: именно группа Кунина впервые описала гипотетический механизм, обеспечивающий бактериям иммунитет против вирусов, на основе которого позднее была создана система редактирования геномов CRISPR-Cas.

Евгений, теорию эволюции многие считают сугубо фундаментальной наукой. Какие практические задачи смогут решать в будущем теория эволюции, биоинформатика? Есть у вас на примете такие задачи?

Конечно, такие задачи есть. Давайте поговорим несколько минут про то, что называется синтетической биологией. В самом простейшем случае — конструирование ферментов, в чуть более сложном — вирусов, в еще более сложном — клеток бактерий или дрожжей, а дальше — высших организмов с точно заданными свойствами. Пока что мы прошли сравнительно небольшую часть этого пути. Конечно, сделано немало: можно синтезировать ДНК, можно многое предсказать. Но как поведет себя организм — даже простейший, даже бактерия, — предсказание этого находится за пределами современных возможностей. Однако, я думаю, не будет слишком безответственным предположить, что эти разработки станут весьма точными, скажем, в течение двух десятилетий. Может, потребуется немножко больше времени, но мы сможем сильно продвинуться в дизайне любых биологических объектов. Затем, уже сейчас существует такая вещь, как персонализированная медицина. Боюсь, что ее современные возможности сильно переоцениваются, но будущее ведь за ней. Не травить пациента с раковой опухолью огромными дозами неспецифической химиотерапии, которая то ли убьет опухоль, то ли пациента, а воздействовать конкретно на данную опухоль, про которую мы узнаем всё без особых страшных усилий. Все это реализуемо за счет экстраполяции той технологии, которая есть уже сегодня.

Чего нам сегодня не хватает для этого?

Безусловно, возможности работать с большими данными. Нового поколения математических моделей эволюции — эволюции чего угодно, в том числе раковых опухолей. Моделей, которые во многом, как это ни грустно, будут использовать искусственный интеллект.

Будем препоручать эту задачу AI?

Разумеется, не с нуля, не с начала. Искусственному интеллекту тоже нужно задавать весьма естественные предпосылки.

Правильно поставить вопрос?

И в правильной, достаточно четкой форме. Но далее это будут уже самообучающиеся системы, которые построят новые поколения этих моделей.

А как насчет микроэволюционных задач? Вот эволюция вируса гриппа: сейчас мы шесть лет верно предсказываем, какой будет новый сезонный штамм, будет ли эффективна вакцина, а на седьмой промахиваемся, и начинается пандемия. Эта задача будет решаться легче?

Надо вам сказать, что вы так легко говорите «шесть раз угадываем, седьмой промахиваемся», но ведь еще совсем недавно было «раз попал, раз нет». Шесть из семи — на этом нельзя успокаиваться, но это немалый прогресс. И он в значительной степени основан на хороших математических моделях эволюции вируса гриппа, которые были разработаны в последние 4–5 лет. И, конечно, улучшение на этом пути возможно. Не исключено и улучшение на пути поливалентной вакцины, которая будет действовать на разные штаммы, это трудно, но не невозможно.

Есть ли какие-нибудь задачи, которые нам не по зубам? Принципиально неразрешимые?

Мы никогда не получим точного ответа на вопрос, как возникла жизнь. Могут быть созданы любые модели. Может быть — что будет, конечно, фантастически интересно, — мы обнаружим некие формы жизни вне Земли. Могут быть большие достижения молекулярной биологии. Но как это происходило на самом деле, мы никогда знать не будем.

Даже если мы получим совершенную модель, даже если мы что-то смоделируем в пробирке?

Смоделировать что-то такое в пробирке — это задача невероятной сложности, и вот тут я не берусь предсказывать сроки. В конце концов, мы должны это сделать — пускай за сто, за двести лет, за тысячу, не за многие миллионы. Создать жизнь в пробирке и из простых молекул, хотя для этого, скорее всего, придется прибегнуть к химическим трюкам, которые не представляются реалистичными в условиях Земли 4 млрд. лет назад. Но никогда не будет гарантий, что так было на самом деле. Да и возникла ли она на Земле — это тоже открытый вопрос.

Даже так?

Конечно. Потому что в принципе она могла возникнуть где-то еще в Солнечной системе, на спутнике Юпитера или Сатурна и потом перенестись сюда. Не то чтобы у нас были какие-то свидетельства в пользу таких сценариев, но исключить их невозможно.

Проблема биогенеза остается настолько трудной?

Да. Но мы можем сказать о некотором прогрессе по сравнению с тем, что вам, а уж тем более мне рассказывали в школе. К этой огромной загадке мы подступаемся с двух сторон. Первая сторона — молекулярно-биологическая и биохимическая. Мы, пожалуй, можем быть уверены, что до того как возникла клетка, или протоклетка современного типа, в которой есть геном, состоящий из ДНК, происходит транскрипция, образуются РНК, идет синтез белков, — до того, как она возникла эта клетка, были промежуточные этапы, и мы о них имеем некоторое представление. До возникновения этой пугающей своей сложностью системы было нечто более простое. То, что называется РНК-мир — определяющую роль в нем играли молекулы РНК. Они использовались и для хранения информации, то есть вместо ДНК, и для выполнения ферментативных и структурных функций, которые теперь в основном выполняют белки. Это не пустые слова, мы делаем выводы об этом как из сравнения частей современных систем, в частности, системы трансляции, так и из экспериментов, которые демонстрируют самые различные ферментативные активности молекул РНК. В общем, они на многое способны, на большее, чем кто-либо предполагал 20—25 лет назад. Это одно окошко в предбиологический мир.

Другое — через геохимию и геологию. У нас есть некоторое представление о том, какой могла быть наиболее подходящая среда для возникновения жизни на Земле, как мы ее представляем — а мы представляем не так уж плохо, как она выглядела 3,5—4 млрд лет назад. Подобные реликтовые места в какой-то степени сохранились на современной Земле и встречаются вблизи горячих источников, как на дне океана, так и в окрестностях вулканов. И вот там имеются интересные образования, ячеистые структуры, как соты, и в них могло содержатьсянечто подобное опаринскому первичному бульону, но только в реалистической обстановке.

Про опаринский бульон еще нам в школе рассказывали: в мировом океане из первичного бульона органических соединений появилась протоклетка, способная к репликации…

Опаринский бульон был неплохой идеей, но она нехороша тем, что такой концентрации органики по всему океану никогда не может быть, по энергетическим и химическим соображениям. А вот в ячеистых структурах она концентрируется. И еще там есть неорганические вещества, которые могли играть роль катализаторов. Получаются такие инкубаторские условия для возникновения чего-то более сложного.

Можно также упомянуть эксперименты с липидными пузырьками, это более непосредственные модели того, что могло быть протоклетками. Лауреат Нобелевской премии Джек Шостак, который получил премию за другое, теперь занимается этими вещами. Оказалось, эти пузырьки могут делать несколько больше, чем раньше предполагалось. В частности, считалось, что липидная мембрана не будет пропускать заряженные соединения ни в одну, ни в другую сторону, соответственно, от нее нету и толку (в мембране современных клеток ионный транспорт обеспечивают белковые каналы и насосы, присутствие которых в примитивной протоклетке маловероятно. — PCR.news). Это не совсем так: некоторые варианты таких мембран могут быть перспективными для возникновения компартментализации. Причем эти представления не исключают друг друга: в ячеистых структурах могло возникать что-то наподобие липидных протоклеток.

Так что у нас имеются два с половиной просвета. Но следует быть честным: у нас есть некие привлекательные результаты, но очень хорошей модели нет, а как было на самом деле, мы никогда не узнаем, поскольку было давно и произошло, по-видимому, один раз.

То есть представление об одном общем предке всех клеточных уцелело?

Уцелело. Не представляю, куда оно может деться. Оно основано на очень серьезных данных. Детали того, как он был устроен, мы можем узнать, изучая современное разнообразие и геохимию. Но важно понимать следующее: этот самый общий предок LUCA, Last Universal Common Ancestor — не начало, это уже конец. Конец самой интересной фазы в эволюции жизни. Потому что самое интересное — как возникла некая наиболее простая, но все-таки уже функционирующая по современным законам клетка. Дело это все-таки трудное и маловероятное.

Насколько маловероятное?

Не верьте тому, кто скажет, что знает, как считать такие вероятности. Я бы повернул это немного по-иному: у нас нет никаких оснований думать, что это неизбежное событие. Иногда некоторые люди, в том числе астрономы, считают, что главное — открыть где-нибудь в пространстве жидкую воду, а дальше все само получится. По всему, что я понимаю и знаю, это очень, очень далеко от реальности. Жидкой воды, может быть, и немало во Вселенной, есть даже какая-то примитивная органическая химия. А вот от примитивной органической химии до размножающихся клеток — тяжелый путь.

В своей книге «Логика случая» вы пишете, что проблема малой вероятности снимается гипотезой мультиверса, мира множественных миров.

Конечно! Это теория, которая вытекает из так называемой инфляционной космологии — я подчеркиваю, именно теория, а не гипотеза и тем более не туманная спекуляция. Судя по тому, что я слышал от физиков, занимающихся космологией, Андрея Линде и других, — теория внутренне непротиворечивая. Вопрос в том, насколько она может быть проверена по тому, что мы наблюдаем внутри нашей Вселенной, — например, гетерогенность реликтового излучения и реликтовых гравитационных волн. Результаты наблюдений могут быть или совместимыми, или несовместимыми с представлениями о множественности миров. В теорию то и другое ложится хорошо, а в плане проверки — как говорится, присяжные еще не вернулись. Надеюсь, что доживем и посмотрим.

Что касается тех следствий, которые теория имеет для понимания происхождения жизни, —  они серьезны. Каким бы редким событием ни было возникновение жизни, в такой модели мира оно обязательно произойдет, причем бесконечное число раз.

Давайте теперь про более поздние и менее интересные стадии эволюции. Вы рассказывали в ваших лекциях, и в книге тоже, о концепции возникновения сложности, которую разработал Майкл Линч из Университета Индианы, и о том, что всем культурным людям, имеющим отношение к биологии, полезно с ней ознакомиться. Вы могли бы рассказать о ней поподробнее?

Ну, всем культурным людям — это немножко сильно сказано, но всем интересующимся биологией — может быть, и правильно. Да, могу рассказать, конечно. Не привлекая никакой математики, дабы никого не пугать. Дело даже не только в Линче; сейчас он, кстати, переехал из Индианы в Университет штата Аризона. В классической популяционной генетике, которая развивалась в 1930-е годы, существуют ясные, математически доказанные понятия селекции и так называемого случайного дрейфа. Когда эффективный размер популяции некоего организма, — то есть число особей, которые могут участвовать в половом или неполовом размножении, тем или иным способом передают свою генетическую информацию потомству, — когда число этих организмов велико, то процесс эволюции детерминирован, он определяется селекцией. В итоге действительно происходит выживание наиболее приспособленных по Дарвину. Однако ситуация меняется, когда эффективный размер популяции становится маленьким. Тогда в дело вступают случайные процессы, и очень часто выживают и оставляют потомство вовсе не наиболее приспособленные, а те, кому просто повезло. Конечно, совсем ни на что не годные в любом случае не выживут, но если вы хоть как-то влачите существование, то вам может просто повезти. В популяциях, которые проходят через так называемые бутылочные горлышки, через стадии с маленьким эффективным размером, невозможно успешно избавляться от груза не слишком вредных мутаций. А эффективные размеры популяций, грубо говоря, обратно пропорциональны размеру организма: у бактерий очень большие, а у слонов — и у людей, и даже у амеб сравнительно с бактериями — очень маленькие. Таким образом, у крупных организмов с маленькими эффективными размерами популяций селекция работает очень плохо. В их геномах происходит размножение паразитических генетических элементов типа эндогенных ретровирусов, дупликация фрагментов генов и не только генов. Просто потому, что это может происходить, и потому, что этот излишний материал не настолько вреден, чтобы от него можно было избавиться. Геномы оказываются большими, я бы сказал, распухшими, и возникают условия для возникновения сложных приспособлений. Те организмы, которым не удается как-то использовать лишний генетический материал, вымирают, погребенные под этим мусором. Организмы, которые мы наблюдаем, — это те, которые использовали. Так что селекция все-таки происходит.

По всей вероятности, такой странный на первый взгляд, а на самом деле совершенно естественный путь и ведет к возникновению сложности, характерной для организмов, которые мы называем высшими. Это и понял Майкл Линч: в сущности, он даже не создал никакой принципиально новой теории, он использовал уже существующую теорию с небольшими дополнениями. Но он был первым, кто осознал, что эти достаточно простые теоретические положения имеют определяющее значение для эволюции сложности генома, а в конечном счете и организма, и свел их в единую концепцию.

Вот о пугающей математике в биологии: когда мы учились на биофаке МГУ в конце 80 – начале 90-х, мы уже осознали, что наступает новая эпоха, что нам будут нужны математический анализ и биоинформатика, что проститься с этими науками после первого курса не получится. Правильно ли сказать, что будущим поколениям эволюционистов понадобится еще и физика, причем самая сложная часть — энтропия, постоянная Больцмана?

Правильно: физика, та, где энтропия, где константа Больцмана, нужна не только будущему, а и ныне живущему поколению биологов, вот лично мне — я этими понятиями пользуюсь регулярно. Но почему вы считаете это самой сложной частью физики, для меня загадочно.

На самом деле эти понятия чрезвычайно просты. У них может быть некая философская глубина, но математически они абсолютно прозрачны. Почему они важны? Потому что между термодинамикой и популяционной генетикой существуют естественные прямые параллели. Грубо говоря, с теоретической и математической точки зрения это почти одно и то же: просто законы, которые проявляются в поведении больших ансамблей неких частиц. Под частицами можно понимать как молекулы, что было у Больцмана, Максвелла и других, так и совокупности генов, особей, популяций. Любой ансамбль относительно слабо взаимодействующих между собой частиц подчиняется одним и тем же законам, которые улавливаются в распределении Больцмана и от которых никуда не денешься.

Понятие энтропии чрезвычайно общее, оно неразрывно связано с понятием информации. Любую совокупность чего угодно, любые взаимодействия можно описывать с помощью энтропии, вопрос в том, как описывать. Энтропия, которую вычислял Больцман и формула для которой записана на его могильном камне в Вене, — это все-таки очень простой способ расчета, и далеко не единственный. И вот то, как это подсчитывается, уже зависит от характера взаимодействий.

Больше того, равновесная термодинамика замечательная наука, но она имеет ограниченную сферу применения — для закрытых систем, которые не получают энергии извне. Организмы живут не так, соответственно, им нужна неравновесная термодинамика, которую развивали Онзагер, Пригожин и прочие, и на уровне физики ничего особенно трудного здесь нет. Думаю, что и живущему поколению биологов, и особенно будущему, нужна и другая физика, действительно сложная. Теория фазовых переходов в физике твердого тела, и не только фазовых переходов, вообще того, что называется emergent properties. Особые свойства материалов — металлов, стекла, — которые возникают при взаимодействии большого числа частиц. Насколько мне сейчас представляется, это очень важно для понимания биосистем.

Эту часть физики тоже можно применить к биологии?

Мы, во всяком случае, стараемся.

Традиционный вопрос: что бы вы посоветовали молодым людям, которые сегодня идут в биологию? И, может быть, отдельно тем, кто интересуется фундаментальной биологией и тем, кто интересуется прикладной — возможно, вторым тоже надо математику подучить?

Если начинать с конца — не знаю насчет математики, а вот программирование нужно. Знать, понимать, уметь хорошо программировать на неких языках высокого уровня — без этого вы не пойдете никуда.

Python подойдет, или еще выше?

Нет, именно на языках типа Python, Java. Ими нужно владеть. Это я могу посоветовать тому, кто интересуется прикладной биологией. Вообще я хотел бы их ободрить, потому что перспективы неплохие, и, по-моему, этим надо заниматься. А фундаментальная наука — это другое. Тому, кто хочет заниматься чем-то, связанным с эволюцией, действительно нужно изучать физику, а это автоматически означает и математику. Эта наука становится теоретической, математизированной, что в целом-то, по-моему, счастье, но для конкретного человека может быть нелегко.

Давайте и этого конкретного человека ободрим. Что стоящего его ждет, если он поступает на биологический факультет?

В общих чертах можем, конкретно — может быть, и нет. Могут получиться поразительные вещи, если на какой-нибудь Европе откроют какие-то формы жизни. Но и на Земле еще столько форм жизни, которые мы теперь можем изучать! В последние пять лет это стало возможным без былых ограничений. Чтобы изучать организм, его нужно было выращивать в лаборатории, а это муторно, дорого, да часто они просто не хотят расти, не живут в культуре. А теперь это не принципиально. Раньше всегда говорили: у нас не хватит ни денег, ни лабораторий, ни площадей, чтобы изучить все организмы на Земле. И действительно, не хватит. Но для того, чтобы все их секвенировать — уже вполне хватит. Это вопрос десятилетий.

И есть еще одно обстоятельство, тоже очень важное для тех, кто хочет заниматься эволюционной биологией: экспериментальная эволюция — это теперь реальная наука. Пока на простых организмах, вирусах, бактериях и дрожжах, но вы можете ставить в лаборатории эволюционный эксперимент и на всех стадиях секвенировать геномы. Вы знаете, что происходит на каждой стадии. Это страшно интересно и показывает нам в ряде случаев, что теория, о которой мы говорили, Линч и так далее, слишком упрощена, не очень адекватна. Если бы я сейчас был лет на 30 моложе, я бы начал с этого. Эксперименты, которые имеют обратную связь с теорией, наряду с изучением разнообразия, — трудно сказать, что интереснее. И то, и другое — волнующие вещи, и все это еще только в начале. Право же, их хватит не на одно поколение ученых.

Книга Евгения Кунина «Логика случая. О природе и происхождении биологической эволюции» («Центрполиграф», 2014)  изначально вышла в свет на английском языке. На русский ее перевела команда энтузиастов — 18 человек, уверенных в том, что эта не самая легкая для чтения книга жизненно необходима отечественным биологам и студентам биологических специальностей. Действительно, она стала событием года, хотя многие читатели и даже авторы рецензий честно признавались, что поняли в ней не всё.

В этой амбициозной книге Евгений Кунин освещает переплетение случайного и закономерного, лежащих в основе самой сути жизни. В попытке достичь более глубокого понимания взаимного влияния случайности и необходимости, двигающих вперед биологическую эволюцию, Кунин сводит воедино новые данные и концепции, намечая при этом дорогу, ведущую за пределы синтетической теории эволюции.
Издательская аннотация.

По моему глубокому убеждению, монография Евгения Викторовича Кунина — знаковое событие для естественных наук.
Валерий Глазко, биолог. «Химия и жизнь», 2012, № 10

Книга Кунина дает картину становления новой теории эволюции прямо сейчас, на наших глазах.
Михаил Никитин, биолог и популяризатор науки. РБК-Стиль, 4.08.2016

Е.В.Кунин написал замечательную книгу, хотя и трудноватую для чтения. Он возвестил urbi et orbi о новом этапе в осмыслении биологической эволюции и убедительно обрисовал контуры нарождающейся теории.
Борис Миркин, математик. https://postnauka.ru/books/47535