Ген устойчивости к болезни Альцгеймера и другие новости недели

Диагностика

1. Швейцарские ученые разработали новый метод детекции кальпротектина — маркера воспалительных заболеваний кишечника.

Авторы провели скрининг более 100 миллиардов пептидов и идентифицировали лиганд кальпротектина, избирательно и надежно связывающийся с ним. Работа открывает возможности для разработки систем обнаружения кальпротектина, не задействующих антитела.

Нейробиология

2. Ученые из Университета Джона Хопкинса и коллабораторы показали, что эффект более 100 генов риска шизофрении проявляется за счет их функции в плаценте. Авторы провели РНК-секвенирование и генотипирование 147 образцов плаценты, а также использовали данные РНК-секвенирования 166 образцов мозга плода, полученных из открытых источников.

По результатам работы было валидировано 139 генов риска шизофрении, ассоциированных с плацентой. В их число входят гены, связанные с ростом плаценты, чувствительностью к питательным веществам, ингибированием передачи сигналов mTOR и другие. Таким образом, исследование показало, что эффект генов риска шизофрении не ограничивается их действием в мозге.

Подробнее — на PCR.NEWS.

3. Описан новый ген устойчивости к аутосомно-доминантой форме болезни Альцгеймера (ADAD). Международная группа ученых охарактеризовала около 1200 индивидуумов, несущих мутацию PSEN1 E280А — основной драйвер ADAD. Среди них был идентифицирован пациент, у которого не наблюдалось когнитивных нарушений вплоть до 67 лет (приблизительно на 30 лет дольше, чем ожидается для носителей мутации). У пациента наблюдалось высокое количество амилоидных бляшек и накопление тау-белка, сопоставимое с другими пациентами, за исключением энториальной коры, где уровень тау-белка был ниже других пациентов.

Генетическое исследование показало, что пациент является гетерозиготным по редкому варианту гена RELN (мутация H3447R, обозначенная как COLBOS). RELN-COLBOS — это мутация приобретения функции, способствующая более эффективной активации таргетного белка DAB1 и снижению уровня фосфорилирования тау-белка у мышиных моделей.

Ранее эта же группа исследователей описала другой ген устойчивости к ADAD — APOE3 вариант Christchurch.

4. Ученые из США и Нидерландов описали генетические факторы риска развития психиатрических симптомов у детей. В исследование вошли 11 875 детей возрастом 9–10 лет.

Полногеномный поиск ассоциаций выявил сложную систему взаимоотношений между различными факторами. Авторы описали комплекс из 68 генов, ассоциированных c развитием нервной системы (neurodevelopmental factor, NDV). Уровень экспрессии этих генов в мозжечке зародыша оказался связан с риском развития психиатрических симптомов в детском возрасте.

Онкология

5. В новой работе описан механизм изменения числа копий онкогенов при раке молочной железы. Для этого авторы проанализировали 780 геномов из пяти ранее опубликованных работ.

Исследование показало, что увеличение количества копий часто связано с хромосомными перестройками и, в частности, с транслокациями. Авторы описали новую модель увеличения количества копий за счет хромосомных перестроек и показали роль эстрогена и рецептора эстрогена в этом процессе.

6. Ученые из Финляндии исследовали клональную структуру рака яичников. Для этого они проанализировали данные полногеномного секвенирования 510 образцов, полученных от 148 пациентов как до, так и после терапии.

Авторы идентифицировали три состояния рака: эволюционирующее, при котором опухоль наиболее стабильна, обладает малым количеством клонов и легче всего поддается лечению, поддерживающее, характеризующееся большим количеством клонов, и адаптивное, характеризующееся в основном профилем сигнальных путей, таких как NOTCH и WNT. Исследователи подробно описали профиль сигнальных путей для каждой стадии и их связь с клиническим прогнозом.

Генетика человека

7. Ученые из Германии, Франции и Тайваня исследовали генетическое разнообразие австронезийских народов Тайваня. Авторы провели полногеномный анализ однонулеотидных полиморфизмов для 55 индивидуумов из разных австронезийских групп Тайваня и объединили эти данные с ранее опубликованными геномами современных и древних индивидуумов из Азии и Океании.

Среди прочего, результаты исследования позволяют предположить больший объем генетического потока с севера Восточной Азии в Тайвань, чем считалось ранее. Авторы отмечают, что исследования с применением полногеномного секвенирования, а также расширение охвата (так, в исследование вошла только одна из 12 групп австронезийцев, населяющих равнинные регионы) помогут более четко описать историю миграционных процессов в регионе.

8. Ученые из США и ЮАР предложили новую модель расселения древних людей внутри Африки и из нее. Для этого авторы проанализировали 290 геномов индивидуумов из южной, восточной и западной Африки, а также Евразии с использованием различных миграционных моделей.

Исследование показало, что первое разделение линий современных популяций H. sapiens произошло 120–135 тыс. лет назад. До этого на территории Африки существовало две или более слабодифференцированных популяций древних Homo. После изначального разделения популяции H. sapiens в Африке показывали крайне слабую популяционную структуру, что было обусловлено либо активными миграциями между популяциями, либо их слиянием. Авторы отмечают, что если их модель верна, то найденные в Африке ископаемые останки, значительно отличающиеся по морфологии от современных людей, скорее всего, относятся к линиям, не внесшим значимый вклад в генетику современного человека.

Молекулярная биология

9. Исследование, проведенное американскими и российскими учеными, описало новый механизм репарации ДНК у E. coli. Авторы использовали пулл-даун анализ, масс спектрометрию и электронную микроскопию.

Оказалось, что рибонуклеаза HII, ответственная за удаление случайно интегрированных в ДНК рибонуклеотидов, связывается с РНК-полимеразой во время транскрипции и «едет» на ней. Такой гибридный комплекс позволяет идентифицировать и исправлять ошибочную интеграцию рибонулкеотидов в ДНК прямо в процессе транскрипции.

Иммунология

10. В новой работе описаны механизмы «калибровки» антигенпрезентирующих клеток и роль этого процесса в формировании иммунитета.

Авторы показали, что транскриптомные изменения, происходящие в ответ на α и β интерферон, вкупе с опосредованной CD4⁺ Т-клетками стимуляцией CD40, «калибруют» антигенпрезентирующие клетки. Эти процессы оказались критическими для формирования противовирусного иммунитета. Анализ РНК-секвенирования пациентов с COVID-19 показал, что у пациентов с легким течением болезни CD8⁺ Т-клетки имеют «откалиброванный» фенотип, в то время как у пациентов с нормальным и тяжелым течением Т-клетки в основном «неоткалиброванные».

Биология старения

11. Международная группа ученых описала особенности кишечного вирома долгожителей. Авторы использовали ранее опубликованные данные метагеномного секвенирования образцов стула, полученных от 172 индивидуумов возрастом 100 и более лет, 133 пожилых людей и 61 взрослого человека.

Оказалось, что виромы долгожителей значительно более разнообразны и включают 257 ранее не описанных операционных таксономических единиц. У долгожителей также наблюдался сдвиг в сторону литических типов жизненного цикла бактериофагов. Популяции фагов и бактерий долгожителей демонстрировали более эффективный синтез гомоцистеина и неорганических сульфидов, включая сероводород. Обилие последнего может оказывать положительное влияние на структуру слизистой оболочки кишечника и устойчивость к патогенам.

Клинические испытания

12. Брепоцитиниб — ингибитор тирозинкиназы 2 и янус-киназы 1 — прошел вторую фазу клинических испытаний как препарат для лечения псориатического артрита. В двойное слепое рандомизированное исследование вошли 218 пациентов, которые получали 10, 30 или 60 мг препарата ежедневно или плацебо.

К шестнадцатой неделе испытания в группах, получавших 30 или 60 мг препарата, значимо большее число пациентов достигло универсального показателя улучшения симптомов артрита ACR20 (66,7% и 74,6% против 43,3% в группе плацебо). Значимые улучшения по сравнению с плацебо в этих группах наблюдались и по другим показателям (ACR50, PASI75, PASI90). Уровень побочных эффектов был сопоставим с предыдущими испытаниями брепоцитиниба и уже одобренными ингибиторами янус-киназы 1.

13. Вторая фаза клинических исследований использования эмодепсида для терапии инфекций паразитическими червями Trichuris trichiura и анкилостоматоза. В эту фазу испытаний вошли 266 пациентов с инфекцией T. trichiura и 176 с анкилостоматозом. Участники исследования получали 5–30 мг эмодепсида, 400 мг албендазола (коммерческого антигельминтного средства) или плацебо.

Терапия 5 мг эмодепсида показала большую эффективность лечения (85% выздоровления) по сравнению с плацебо (10%) и албендазолом (17%) у пациентов с инфекцией T. trichiura. У пациентов с анкилостоматозом процент выздоровления составил 32% для 5 мг и 95% для 30 мг эмодепсида (14% для плацебо, 70% для албендазола). Серьезных побочных эффектов от применения эмодепсида не наблюдалось.

Бизнес

14. Окружной суд Мюнхена одобрил запрет на продажу систем молекулярного имиджинга CosMx и реагентов для обнаружения РНК производства компании NanoString. Это решение стало итогом поданного в марте прошлого года компанией 10x Genomics иска, заявляющего, что продукты компании NanoString нарушают принадлежащий 10x Genomics патент, касающийся систем in situ обнаружения аналитов.

10x Genomics получила права на патент после приобретения в 2020 году компании ReadCoor, в настоящее время компания предлагает систему Xenium, конкурирующую с продуктами NanoString. 10x Genomics также пытается добиться запрета на продажу CosMx в США.