Гены риска шизофрении влияют на чувствительность плаценты к питательным веществам

Шизофрения — многофакторное заболевание, которое встречается примерно у 1% населения, и чаще у мужчин, чем у женщин. Хотя оно проявляется сравнительно поздно, риски начинают расти в раннем возрасте и могут быть ассоциированы с развитием нервной системы. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса и других центров в США и Италии связали кандидатные гены риска шизофрении и плацентарной тканью. Ранее авторы получили данные в пользу того, что риск шизофрении, связанный с геномными факторами, увеличивается при осложнениях развития в раннем возрасте. Кроме того, они обнаружили, что гены в локусах риска шизофрении сильно экспрессируются в плаценте, в особенности при осложненных беременностях и при мужском поле плода по сравнению с женским. Эти и другие результаты позволяли предположить, что генетические факторы, влияющие на развитие плаценты, могут влиять и на риск шизофрении.

Секвенирование РНК и генотипирование было выполнено для 147 образцов плацентарных тканей, собранных в рамках Род-Айлендского исследования здоровья детей. В исследование были включены младенцы, родившихся в срок без врожденных аномалий, хромосомных состояний или осложнений беременности. Чтобы идентифицировать специфичные для плаценты гены с потенциальной ролью в развитии шизофрении, авторы использовали полнотранскриптомный поиск ассоциаций (TWAS), анализ колокализации локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) и менделевскую рандомизацию  (SMR). Аналогичные анализы выполнили и для 166 образцов мозга плода (данные РНК-секвенирования для них были получены из открытых баз данных).

В итоге 139 генов риска шизофрении, связанных с плацентой, были валидированы с помощью SMR. Этот набор включал гены, связанные с ростом плаценты, чувствительностью к питательным веществам, синтезом белка и инвазивностью трофобласта. В частности, некоторые гены-кандидаты были ассоциированы с ингибированием передачи сигналов mTOR — центральным узлом ответа на разнообразные сигналы, связанные с ростом: аминокислоты, глюкозу, кислород, фолиевую кислота и факторы роста.

Таким образом, эффект более ста генов риска шизофрении проявляется за счет их роли в плаценте, а не в мозге. В частности, эти гены влияют на способность плаценты интегрировать информацию от сигнальных путей, чувствительных к питательным веществам, и в итоге на рост и развитие плода. Следовательно, оценка здоровья плаценты может быть ключом к раннему вмешательству и предотвращению нарушений развития.

Примечательно, что некоторые из кандидатных генов гены также участвуют в путях патогенеза коронавируса и показали повышенную экспрессию в плацентах беременных с положительным результатом на SARS-CoV-2. Правда, авторы подчеркивают, что выборка была небольшой.

«Наши результаты, хотя и не умаляют важности экспрессии генов в головном мозге для риска шизофрении, раскрывают более широкую картину, включающую плаценту: и плацента, и головной мозг могут способствовать раннему и обратимому развитию этого расстройства, но большинство исследований развития мозга было сосредоточено исключительно на мозге, — отмечают авторы в заключении. — Пренебрежение исследованием плацентарных механизмов риска может упустить соответствующие возможности для предотвращения».

В рамках этой работы исследователи также идентифицировали гены, связанные с другими расстройствами, такими как диабет, биполярное расстройство, депрессия, аутизм и СДВГ, но для любого из них было меньше генетических ассоциаций, чем для шизофрении.

Риск развития шизофрении связан с нейрогенезом

Редко встречающиеся замены влияют на когнитивные способности при шизофрении