Почти треть возникших de novo генов дрозофилы управляется всего тремя факторами транскрипции

Одним из ключевых вопросов эволюционной биологии остается то, как недавно возникшие гены, особенно появившиеся de novo (то есть из некодирующих последовательностей), интегрируются в существующие регуляторные сети. Несмотря на высокую тканеспецифичность экспрессии таких генов, до сих пор не было известно, какие транскрипционные факторы обеспечивают их регуляцию. Авторы статьи в Nature Ecology & Evolution провели анализ профилей экспрессии и сетей ее регуляции и выявили ключевые факторы транскрипции, которые регулируют de novo гены у дрозофилы.

Для начала ученые проанализировали по транскриптомному атласу Fly Cell Atlas экспрессию 555 de novo генов-кандидатов, охарактеризованных ранее. Из них экспрессию продемонстрировали 498 генов, причем большинство оказалось ткане- и клеточно-специфичными — 86% и 88% соответственно, что существенно выше, чем у всех остальных генов дрозофилы. De novo гены преимущественно экспрессировались в тканях, связанных с размножением и адаптацией, что указывает на потенциально важную роль этих генов в репродуктивных и защитных процессах. Наиболее богаты эволюционно молодыми генами оказались клетки семенников, которые и стали объектом более детального изучения.

C помощью компьютерного анализа регуляторных сетей генов ученые предсказали транскрипционные факторы, контролирующие экспрессию выявленных de novo генов. Оказалось, что 60% de novo генов регулируются лишь 83 факторами транскрипции — это около 10% от всех проанализированных транскрипционных факторов, что согласуется с представлением, согласно которому тканеспецифичные гены обычно регулируются меньшим числом факторов транскрипции. При этом сами факторы не демонстрировали выраженной тканевой специфичности. Построенная регуляторная сеть оказалась сложной: одни транскрипционные факторы регулировали сразу множество de novo генов, а некоторые — друг друга.

Исследователи обнаружили, что три транскрипционных фактора — Vis (vismay), Achi (achintya) и Jra (Jun-related antigen) регулируют экспрессию 28% de novo генов. Их обозначили как VAJ-регулируемые гены — они характеризуются меньшим числом регуляторов и альтернативных путей регуляции, что свидетельствует о прямом контроле экспрессии. Анализ экспрессии по Fly Cell Atlas показал, что большинство de novo генов, регулируемых Vis, активируются в сперматоцитах и экспрессируются синхронно с этим фактором, что подтверждает его ключевую роль в регуляции этих генов.

Оба гена vis и achi регулируют сперматогенез, взаимодействуя с комплексом остановки мейоза в семенниках (tMAC), и преимущественно экспрессируются в сперматоцитах. Исследователи получили линии мушек с разным числом копий vis и achi, провели анализ экспрессии в их тканях и обнаружили, что изменения уровня vis/achi сильнее влияют на экспрессию de novo генов, чем на другие тканеспецифичные гены. Математическое моделирование подтвердило, что экспрессия vis — в клетке он служит активатором транскрипции — хорошо коррелирует с активностью целевых de novo генов. Также экспрессия vis/achi коррелировала с активностью других факторов, участвующих в сперматогенезе, указывая и на возможные перекрестные взаимодействия между регуляторными путями в половых клетках.

Авторы статьи предположили, что Vis и Achi могут быть связаны с возникновением молодых de novo генов. Они оценили возраст происхождения VAJ-регулируемых генов и обнаружили, что хотя в целом разницы с другими генами нет, самые молодые гены чаще всего находятся под контролем Vis, Achi или Jra. Семь из восьми самых молодых генов оказались VAJ-регулируемыми, причем механизм был еще более простым. Эти данные указывают на то, что Vis и Achi могут играть особую роль в активации недавно возникших de novo генов у плодовых мушек.

С помощью транскриптомного анализа и моделирования регуляторных сетей авторы выявили ключевые факторы регуляции de novo генов дрозофилы, контролирующие сперматогенез. Они экспериментально подтвердили, что изменение уровня факторов транскрипции, регулирующих такие гены, влияет на активность их мишеней, причем молодые de novo гены управляются наиболее простыми путями. Эти результаты раскрывают возможные механизмы появления новых генов и их интеграции в существующие регуляторные сети. «Экспрессия и регуляция сложнее, чем мы думаем. Гены, возникшие de novo, представляют собой упрощенную модель, которая поможет нам лучше понять экспрессию генов и их эволюцию», — объясняет профессор Ли Чжао, руководительница научной группы.

Эволюционно молодые факторы транскрипции участвуют в контроле клеточного цикла у человека