Герман Шипулин: «Мне запрещали произносить фразу «молекулярная эпидемиология»

Текст впервые опубликован на PCR.ru.

То же, что и раньше. Оно не менялось с того дня, когда я впервые в России дал определение этому понятию, кажется, в 2004 году: молекулярная диагностика — это совокупность методов лабораторной диагностики, по сути, синоним молекулярно-биологической диагностики. В учебнике «Молекулярная биология» под редакцией Спирина дано определение молекулярной биологии: это наука, которая изучает нерегулярные биополимеры: белки, ДНК и РНК. Поэтому методы лабораторной диагностики, которые направлены на выявление этих биополимеров, их особенностей, называются молекулярной диагностикой или молекулярно-биологической диагностикой.

Чем это отличается от старых методов? Например, серологических? С их помощью ведь тоже белки определяют. Или иммуноферментный анализ…

Иммуноферментный анализ — это прообраз молекулярной диагностики. Но это уже очень старый метод. Вообще, все водоразделы в науке — искусственные. Можно ведь говорить, что молекулярная биология, особенно на момент возникновения, — это часть биохимии. Так и здесь: ИФА теоретически является методом молекулярной диагностики. Он может быть использован в этом качестве, а может использоваться для выявления, например, полисахаридов, или определения гормонов. Молекулы гормонов за некоторым исключением как раз не являются нерегулярными биополимерами. Это либо мономолекулярные структуры, либо регулярные полимеры. Но и методы молекулярной диагностики могут использоваться в том числе и для эндокринологии. И все же, если вы поедете на любую зарубежную конференцию, то выяснится, что большинство работ посвящено как раз анализу белков, РНК и ДНК. В основном, конечно, обсуждается анализ нуклеиновых кислот, но методы протеомики — тоже предмет рассмотрения таких конференций.

И насколько велик рынок молекулярной диагностики? Насколько это «широко» — действительно широко? Перед нашей встречей я читал американский аналитический обзор, в котором говорится, что на лабораторную диагностику вообще и на молекулярную диагностику в частности выделяются очень маленькие деньги по сравнению со всеми затратами на здравоохранение. Вы тоже об этом говорили. У вас несколько разные оценки, они говорят об одном проценте, вы — о трех…

Суть-то не в том, один или два процента. Суть в том, что мизерно малое количество денег выделяется на лабораторную диагностику, включая молекулярную диагностику, относительно их значения. Вся современная медицина, особенно в России, грешит тем, что недостаточно не только средств, средства — это вторично,— а именно внимания врачей. Врачи должны быть подкованы, образованы, чтобы они понимали, что прежде чем заниматься назначением лекарственных препаратов, нужно точно установить причину заболевания.  Препараты не бывают безвредными, они всегда наносят какой-то вред. Кроме того, препараты бывают неэффективными. Поэтому врачу нужно понять, будут ли они эффективны и безопасны в каждом конкретном случае.

Есть некий разрыв между тем, что делают разработчики, и представлением врачей о роли молекулярной диагностики. Получается, что те люди, которые занимаются разработками, опережают время. Чтобы они достучались до сердец врачей, должно пройти некоторое время. Но ситуация меняется. Кстати, колоссальную роль играет ваша профессия, журналистика. Откуда узнают лица, которые принимают решения, что какой-то метод разработан и применен? В основном из прессы. Потом: «Ах, это у нас есть!» Потом лицо, принимающее решения, начинает более глубоко погружаться в данный вопрос и открывает для себя целое направление. Также очень важно то, что делаем мы — наш институт активно занимается просвещением врачей путем организации с 2001 года семинаров для врачей и врачей-лаборантов. На каждом семинаре было более ста врачей, а мы их провели десятки. Если перемножить, получается колоссальная цифра. Нами также был создан учебный центр, который на сегодня обучил более пяти тысяч специалистов.

И вот эта конференция... Ее ведь вы придумали?

В 98 году я работал в Амстердаме, и там как раз прошла первая европейская конференция по молекулярной диагностике. Я купил билет, пошел. Так что я был на первом европейском конгрессе и, наверное, принес оттуда эту идею. Это научно-методическая конференция, цель в том, чтобы заниматься просвещением, чтобы про наши методы узнали все.

Какие условия нужны, чтобы внедрить новый метод?

Чтобы внедрить новый метод в практическое здравоохранение, необходим целый ряд мер. Во-первых, понять, что нужно медицине, во-вторых, ученые должны поставить себе задачу разработать метод. Создать стандартизованный набор реагентов для диагностики данного заболевания. После этого нужно провести клинические испытания и зарегистрировать набор. Затем организовать производство. Нужно убедить Минздрав и Роспотребнадзор в том, что данный метод лабораторной диагностики имеет преимущество по сравнению со старыми методами. У нас было много казусов. Не буду называть фамилии, но когда мы первыми разработали подход к диагностике ВИЧ-инфекции методом ПЦР, известные люди нам сказали, что этот метод никогда не станет методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции, потому что ВОЗ его не одобряет.

ВОЗ ведь действительно довольно долго не рекомендовала его, потому что было много ложноположительных срабатываний.

Да, но вопрос ведь в том, что нужно аккуратно подходить ко всему новому в науке. Сейчас ВОЗ как раз рекомендует методы молекулярной диагностики взамен устаревших. Другой пример: когда появился птичий грипп, мы первыми в России разработали набор для его диагностики и тут же получили негатив даже со стороны собственных коллег. Помню, было совещание в институте, и наше руководство сказало: «Куда это вы лезете? Есть же биопроба». Вирус гриппа у животных действительно всегда выявлялся методом биопроб — заражали животное и так далее… Вообще вначале скепсис по отношению к молекулярной диагностике был колоссальный. Мне запрещали произносить словочетание «молекулярная эпидемиология», а теперь это общепринятый термин. Но сейчас можно сказать, что когнитивный диссонанс у властей предержащих исчез. Это связано с тем, что, во-первых, сменилась формация врачей, и, во-вторых, мы видим, как растет этот рынок на западе. Сейчас и в России методы молекулярной диагностики — уже рутина лабораторного анализа. Преимущество таких методов, как ПЦР, кроме прочего, в том, что это — методы прямой диагностики, они являются доказательством инфицированности. Если ты выявляешь вирус, значит, он есть в организме. А старые методы, например, серологические, доказывают только, что был контакт между инфекционным агентом и человеком. Если ты врач и видишь антитела, то ты должен выбирать из трех возможностей: пациент переболел, или был контакт, или он инфицирован. Прямые методы эту проблему снимают. Сейчас это дошло до наших государственных людей, и мне, например, поступило задание от правительства подать аналитическую записку по поводу того, что молекулярные методы могут быть использованы для расшифровки случае неясной этиологии при инфекционных заболеваниях.

Внедрение зависит не только от того, насколько знают врачи, насколько убеждены власти, но и от того, насколько это включено в программы…

Да, конечно. Это давно уже сделано, например, для ВИЧ-инфекции, гепатитов, а для каких-то других заболеваний до сих пор нет. Нормативные документы требуют улучшения и включения туда методов молекулярной диагностики, которые давно уже используются на практике, но до сих пор не включены в документы Минздрава. Мы собираемся этим заниматься.

Можете привести пример уже успешно включенного из последнего?

Протокол ведения больных, инфицированных возбудителями урогенитальных инфекций, гепетитов, ВИЧ. И вот еще: у нас же появилась номенклатура лабораторных исследований! Туда нам удалось включить все наши разработки, зарегистрированные Минздравом. Та редакция, которую мы имеем уже два года, — оптимальная и соответствует уровню развития лабораторных методов диагностики.

Если сравнивать с Западом... В США после рождения ребенка делают тесты на более чем сорок генетических заболеваний. У нас — на пять. Или взять онкологическое направление молекулярной диагностики. У нас в стране какая динамика?

В европейских странах, США, широко распространена цитогенетика, которая основана на микроэрреях. В Европе около 700 лабораторий, которые выявляют до пяти тысяч наследственных заболеваний. У нас, конечно, меньше. И для онкологии, к сожалению, молекулярных методов в России раз-два и обчелся. Есть пара наборов компании «Хоффман Ля Рош», набор «ДНК-технологии», пара наборов из «Тест-Био», нами несколько наборов зарегистрированы, но этого очень мало.

А в чем причина? Ведь в мире это направление развивается очень бурно.

Наверное, в том, что я этим пока не занялся. Шутка. Понимаете, с 2012 года цена билета резко выросла. Чтобы зарегистрировать тест, нужно не менее года, нужно много денег. Маленькие компании, которые готовы заниматься разработкой тестов, вообще не могут выйти на рынок. Нужно искать инвесторов. А большие разработчики, такие как ЦНИИ эпидемиологии, занимаются в основном инфекционными болезнями. Чтобы набор на хламидию разработать, нужно полгода и еще год на регистрацию. Чтобы хороший онкологический тест вывести на рынок — три года и гораздо большее количество денег. Потому что там другое количество маркеров. ДНК Хламидии — это один по сути маркер, который нужно выявить, а в онкологии выявление одного маркера ничего не дает, нужно сотни или тысячи мутаций отследить. И клинические испытания очень сложные. Отдельные исключения бывают, но обычно так. Конечно, такая задача по силам только крупным компаниям.

Если сами не можем, почему на наш рынок не приходят западные компании? Все эти гиганты типа «Рош»? Это их нежелание, или наше противодействие?

Приходят. Насколько я знаю, «Термо Фишер» уже который год регистрирует набор, который называется «Онкомайн», для подбора препаратов при лечении онкологических пациентов. Но, кажется, только они и есть из разработчиков. Дело вот в чем: зарубежные компании взвешивают, сколько они здесь могут заработать и какова цена. Я разговаривал с людьми одной из очень известных японских компаний, они сказали, что целый ряд своих разработок — тесты для редких заболеваний — они не будут в России регистрировать. По той причине, что здесь очень сложная, дорогая регистрация. То есть это нужно пациентам, но когда компания смотрит, сколько усилий нужно приложить, и сравнивает с объемом рынка, то понимает, что им это просто невыгодно.

Есть ли в России деньги на резкое увеличение финансирования молекулярной диагностики в страховой медицине?

Конечно, есть. Я думаю, что если наборы а-ля «Онкомайн» будут зарегистрированы, мы сможем объяснить руководству нашей страховой медицины, что это необходимо, потому что экономит деньги бюджету страны, потому что препараты подбираются более осмысленно и, самое главное, потому что оказывается помощь пациентам. Они получают таргетную терапию, которая точно будет работать. Ведь бывает, что люди за страшные деньги получают препарат, который оказывается пустышкой, пациент все равно продолжает болеть и даже умирает. Но в целом и у нас дело постепенно сдвигается. В 2014 году ничего этого не было. А сейчас произошел взрывной рост, и в России тоже ведутся разработки и для предимплантационной диагностики, и для пренатальной, и для онкологии...

Кто у нас в лидерах?

По инфекционным болезням, естественно, ЦНИИ эпидемиологии. На втором месте «Вектор-Бест», на третьем — «ДНК-технология». Если вы говорите о генетике, то, наверное, по объемам рынка это две компании: «Генетико» и «Геномед».

На фоне западных компаний они крупные или мелкие?

Конечно, мелкие. Если сравнить с 23&Me в том же сегменте.

Каким образом у нас в стране происходит развитие компании в этой области?

Ну, вот история ЦНИИ эпидемиологии. В производство никто не инвестировал. Государство инвестировало в институт и затем построило новый корпус. А производство мы развивали сами step by step: разработали один набор — продали услугу, заработали — вложили в следующий, и так далее.

А какие-то другие инвесторы, кроме государства, есть в стране?

Есть. Но большинство инвесторов не хочет вкладываться в долгие проекты с окупаемостью дольше, чем три года. Я разговаривал с гендиректорами большой фармакологической тройки, так вот, они стараются зарегистрировать препараты, которые уже дошли до клинических испытаний. Ищут на международных конференциях… а поставить себе задачу с нуля разработать лекарство — это очень долгий проект. Несколько лет, десятилетие.

Но это лекарство…

Лекарство. Но и по реагентам от желания разработать набор до вывода сейчас может пройти три года. Год на разработку и где-то полгода на то, чтобы поставить на производство. Можно сократить до двух лет, если очень сильно постараться, но меньше двух лет — просто нереально. И где гарантия, что потом набор окупится? В это может поверить только человек, который лично этим занимается. Там, где в России случаются фантастические проекты, как правило, за ними стоит человек, который в них верит. Вот как я верил в молекулярную диагностику инфекций на заре своей юности. Поэтому она и состоялась.

Тут еще один момент, кстати. Нужно, чтобы сведения о молекулярной диагностике попали в анналы, чтобы о них знали студенты. Нужны кафедры молекулярной медицины, молекулярной диагностики. Людей нужно учить приоритетам. Если приходит пациент с хламидией, в первую очередь нужно направить его на обследование методами молекулярной диагностики, потому что ПЦР — золотой стандарт диагностики хламидиоза. Если пришел с подозрением на серозный менингит — тоже, это в Nature было на первой странице. Для ВИЧ, урогенитальных инфекций…

Если я приду в областной КВД, они мне каким методом сделают?

В Москве, да, я думаю, и во всей стране, это будет метод ПЦР.

В нашей стране есть какие-то прорывы в этой области? То, чего не умеют другие?

Мы опередили западные страны в области молекулярной диагностики инфекционных заболеваний. Сейчас стали отставать, нас подводит разработка приборов в России. Но по «инфекционке» молекулярные методы мы ввели на пять лет раньше, чем США и другие страны. Десять лет назад у нас уже было портфолио из нескольких сотен тестов, которые мы использовали на практике, а у них только сейчас это все появляется. Мы ведь в 40 стран продаем наши наборы. Во вполне цивилизованные страны, в Нидерланды, в США, в Испанию, в Польшу.

Давайте еще немного про рынок поговорим. По оценкам экспертов в 2018 году весь мировой рынок молекулярной диагностики должен составить около 8 миллиардов долларов. Причем половина этих денег приходится на здравоохранение США. И — одновременно — я постоянно читаю сообщения от крупных компаний-разработчиков в духе «мы заключили средних размеров сделку на сумму около 2 миллиардов долларов». То же самое со стартапами. За год всего два стартапа по разработке тестов жидкой биопсии собрали 900 миллионов. Если рынок такой маленький, на что рассчитывают разработчики? Как переломить ситуацию помимо просвещения врачей и создания правильной нормативной базы?  

Целый ряд факторов тормозит внедрение молекулярной диагностики. Кроме непонимания врачей, отсутствия в классических учебниках молдиагностики, отсутствия последипломного образования. Вторая причина, но не наша, у нас с этим все нормально, — нагрузка на здравоохранение. Понятно, что, когда выбираешь между диагностикой и таблеткой, то выберешь в сторону таблетки. Пациента нужно вылечить любой ценой, а диагностика, как считают, — немножко от лукавого. Но это неправильный подход. На западе этот подход имеет дополнительные обоснования: по причинам для меня неясным молекулярная диагностика — достаточно дорогое исследование за рубежом. Их цены в пять раз, в десять раз выше, чем наши.

Еще один фактор: тот уровень разработок, который мы можем себе позволить, пока еще не очень приближен к первичному звену, то есть к пациенту. Нам нужно больше методов у постели больного, в поликлиниках, того, что называется point of care. Например, в ЦНИИ мы разработали больше тысячи наборов реагентов для диагностики, но они не могут быть использованы врачами общей практики. Только высококвалифицированными лаборантами. И возникает известный парадокс, который я примером проиллюстрирую. Я в 2009 году давал интервью, и меня спросили: «А если завтра у нас свиной грипп случится, мы готовы в плане лабораторной диагностики?» Поскольку я был молодой и самоуверенный, то ответил: «Конечно, мы же первые разработали тест, у нас крутая лаборатория с большими возможностями! Мы можем пропустить в день десять тысяч пациентов». Но когда свиной грипп случился, это было не десять тысяч пациентов в день, а несколько сот тысяч. И конечно никакая лаборатория такие потоки поднять не может. Даже если по стране огромное количество таких лабораторий, то все равно пациент приходит к врачу. Врач берет у него материал на исследование, он должен этот материал отослать в лабораторию, лаборатория должна исследование выполнить. И такая цепочка последовательных действий приводит к тому, что пациент за это время либо выздоравливает, либо умирает, либо уходит от врача. Как переломить эту ситуацию? Изобрести дешевую тест-систему размером с эту бутылочку с водой, что перед вами. У врача система стоит, пациент приходит, он ему: «Ну-ка плюнь туда». Пациент плюнул, врач: «Посиди в коридоре 15-20 минут». Потом: «А, у тебя свиной грипп! Срочно на госпитализацию». Или: «Вот тебе в аптеку назначение, купи лекарство, придешь через неделю».

С пациентами работают врачи. Есть у меня график по США, сколько врачей работают в госпиталях и сколько имеют лицензию на частную практику. В госпиталях несопоставимо меньше. Около 200 тысяч врачей, которые сидят в своих миниофисах, диагностируют и лечат несложные заболевания. В том числе и, например, урогенитальные инфекции и ОРЗ. Когда пациент приходит, что врачу делать? Если у него контракт с лабораторией, то это — дополнительные деньги пациента, время для обследования, логистика. А врачи общей практики конкурируют, пытаются удешевить лечение и в результате избегают дополнительных анализов. Есть рынок услуг, который формируется за счет работы таких огромных компаний с лабораториями, как Quest Diagnostics, а есть огромная армия практикующих врачей, которые не имеют решения point of care и выбирают между двумя возможностями: назначать препарат пациенту без диагностики либо отправить на диагностику, ждать и платить.

Но ведь какие-то удачные примеры решений point of care есть?

Очень много. Но пока цены запредельные. Если рутинный ПЦР-тест сейчас стоит, допустим, пять евро, то современное решение для молекулярной диагностики point of care будет 50. А в России, к сожалению, нет ни одного такого прибора, ни одного такого теста. Я сейчас хочу заняться разработкой таких тестов.

А не может так быть, что все эти огромные деньги, какие сейчас вкладывают в разработки на Западе — это просто признаки финансового пузыря?

Нет, конечно. Просто золотой миллиард в плане своего благополучия стал золотым триллионом. И люди на Западе стали гораздо больше уделять внимания своему здоровью, отсюда и интерес ко всему новому в медицине, а методы молекулярной диагностики на сегодня — это то направление медицины, где появляются наиболее интересные открытия и разработки.