Неандертальский ген муцина и другие новости недели

Старение

1. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) выявили белок, который способствует старению нейронов гиппокампа и возникновению когнитивных нарушений с возрастом, — FTL1. Транскриптомный анализ отдельных ядер нейронов (snRNA-seq) и масс-спектрометрия подтвердили, что уровень экспрессии FTL1 повышается в нейронах гиппокампа старых мышей. Оверэкспрессия FTL1 у молодых мышей приводит к упрощению морфологии нейронов, нарушению электрофизиологических показателей в срезах гиппокампа, а также ухудшению памяти . Подавление экспрессии FTL1, напротив, улучшает когнитивные способности старых мышей. Исследователи предполагают, что повышение уровня этого белка в клетке приводит к метаболическим изменениям, в частности, к нарушению синтеза АТФ, что может негативно влиять на когнитивные способности.

Подробнее — на PCR.News.

2. Шведские ученые показали, как геномная нестабильность, возникающая в процессе старения, сказывается на сосудах при хронической почечной недостаточности и на мышцах. В одной из работ в мышцах мышей удаляли гены Msh2 и Blm — их продукты обеспечивают геномную стабильность и участвуют в репарации ДНК. В результате в мышцах возникали соматические мутации (от SNV до структурных вариантов). Это нарушало регенерацию мышц после их повреждения: образовывались более мелкие мышечные волокна, а у мышей снижалась сила хвата.

В другой работе авторы показали, что в гладкомышечных клетках, выстилающих сосуды пациентов с хронической почечной недостаточностью, самопроизвольно возникают соматические мутации. Чаще всего встречалась мутация в гене ламина А c.1824C>T (она считается самой частой мутацией, вызывающей прогерию — синдром преждевременного старения), что приводило к экспрессии прогерина. Мозаическая экспрессия прогерина в артериях при хронической почечной недостаточности приводила к сосудистому старению.

3. Инфламмейджинг — это состояние хронического воспаления, которое развивается при старении. Исследователи из США проанализировали уровни цитокинов в сыворотке крови коренных народов боливийской Амазонии, чтобы выявить инфламмейджинг. У представителей народа цимане, которые занимаются собирательством и сельским хозяйством и живут в изоляции, с возрастом повышался уровень IL-6, но не других провоспалительных цитокинов — IL-1β и TNF-α. У представителей мосетене — соседнего народа, который оказался подвергнут большему влиянию индустриализации, — уровни всех трех воспалительных цитокинов повышались с возрастом.

Онкология

4. Ученые из Великобритании и Японии выяснили, что прогрессии глиобластомы способствуют повреждение и гибель аксонов. На ранних стадиях развития опухоль преимущественно локализуется в белом веществе головного мозга, которое состоит из аксонов. Рост опухоли приводит к их повреждению, что запускает валлерову дегенерацию — разрушение всего аксона и его миелиновой оболочки, а она приводит к возникновению нейровоспаления и ускоряет рост опухоли. Предотвратить прогрессию глиобластомы удалось за счет инактивации фермента SARM1, который запускает валлерову дегенерацию в поврежденных аксонах. У мышей с нокаутом этого фермента замедлялось развитие опухоли, при этом выживаемость животных повышалась.

Подробнее — на PCR.News. 

5. Исследователи из Техасского университета (США) показали, что повреждение нервов из-за роста опухоли способствует развитию резистентности к иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Это было выявлено на примере меланомы, рака желудка и плоскоклеточного рака кожи. Раковые клетки, располагающиеся вблизи нервных волокон, деградируют их миелиновую оболочку. В ответ на это нейроны запускают процесс воспаления, опосредованный IL-6 и интерфероном, так как краткосрочное воспаление способствует регенерации нервов. Однако по мере прогрессии опухоли она повреждает все больше нервов, что приводит к хроническому воспалению и нарушает общий «иммунный тонус» в микроокружении опухоли. Из-за этого терапия анти-PD-1 антителами становится неэффективной. Повысить чувствительность к иммунотерапии ученым удалось за счет денервации опухоли, условного нокаута Atf3 (транскрипционный фактор, который активируется в ответ на повреждение) в нейронах, нокаута рецептора интерферона или совместного введения анти-PD-1 и анти-IL-6 антител.

6. Ученые из медицинского комплекса Маунт-Синай (США) описали клинический случай, в котором у пациента (51 год) после терапии миеломы анти-BCMA CAR T-клетками развилась CAR T-клеточная лимфома. Это произошло из-за интеграции CAR-вектора в интрон гена TIA1, а опухолевые клетки лимфомы характеризовались оверэкспрессией CCR4 — рецептора хемокинов. Для лечения CAR T-клеточной лимфомы ученые подобрали таргетную терапию анти-CCR4 антителом, благодаря чему пациент вышел во вторую ремиссию. Авторы считают, что этот случай подчеркивает необходимость мониторинга вторичных опухолей, которые могут возникнуть после CAR T-терапии.

Фундаментальная медицина

7. Синдром Барде — Бидля — это редкое генетическое заболевание, при котором нарушение структуры или функций ресничек клеток приводит к ожирению и ремоделированию жировой ткани, разрушению сетчатки, поликистозу почек, когнитивным нарушениям и т.д. Немецкие ученые в экспериментах на мышах с мутацией в гене Bbs8, которая вызывает фенотип синдрома, показали, что низкоуровневая активация сигналинга SHH в предшественниках жировых клеток приводит к ожирению при этом заболевании. Из-за этого сигналинга предшественники адипоцитов дифференцируются не в адипоциты, а в фиброгенные клетки, что приводит к ремоделированию внеклеточного матрикса и развитию фиброза.

8. Ученые из Бельгии, Нидерландов и Германии объяснили причину синдрома Кателя — Манцке — редкой скелетной дисплазии. Эта болезнь вызывается мутацией в гене TGDS, который кодирует фермент TGDS. Он способен производить УДФ-4-кето-6-дезоксиглюкозу. Это соединение структурно похоже на интермедиат в реакции, которую проводит другой фермент — UXS1 (декарбоксилаза УДФ-глюкуроновой кислоты). Кофактором UXS1 служит НАД+, а интермедиат реакции способствует регенерации кофактора. В результате активность TGDS необходима для поддержания активности UXS1 в тех клеточных компартментах, где содержание НАД+ низко. Отсутствие TGDS приводит к инактивации UXS1, что препятствует синтезу некоторых гликанов, важных для развития скелета.

9. Исследователи из Университета Пенсильвании (США) показали связь между митохондриальной дисфункцией в сосудах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и социальными дефицитами при синдроме Ди Георга. Это редкая врожденная болезнь, вызванная делецией участка 22q11.2 которая приводит к идиопатическому гипопаратиреозу. В частности, в этом участке располагается шесть митохондриальных генов. Для экспериментов ученые получили эндотелий микрососудов головного мозга (BMEC), дифференцированный из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) пациентов с делецией 22q11.2. Оказалось, что в этих клетках нарушен гликолиз и продукция АТФ. Восстановить функцию митохондрий удалось за счет обработки клеток безафибратом, что привело к биогенезу митохондрий. Благодаря нормальной работе митохондрий также восстановилась способность BMEC выполнять барьерную функцию. То есть при делеции 22q11.2 нарушается проницаемость ГЭБ, а безафибрат ее восстанавливает. Те же эффекты безафибрата подтвердились и в мышиной модели гомологичной делеции 22q11.2 (22qDS). Кроме того, после лечения безафибратом у этих мышей улучшились социальные навыки.

Клеточная биология

10. При старении, инфекциях, нейродегенерации и других стрессах в лизосомах возникают вакуоли. Ученые из США описали механизм этого процесса. Они смоделировали вакуолизацию лизосом на клетках, используя ингибитор киназы PIKfyve — она инактивируется при прионных заболеваниях и других стрессах, что приводит к осмотическому стрессу в лизосомах. В рамках протеомного анализа ученые выявили белок PDZD8, который предложили переименовать в LYVAC (lysosomal vacuolator). Это белок, заякоренный в эндоплазматическом ретикулуме и участвующий в транспорте липидов в лизосомы. Нокаут его гена препятствовал образованию вакуолей, что подтвердило центральную роль LYVAC в этом процессе.

Новые лекарства

11. Исследователи из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле протестировали несколько препаратов против вируса Зика, используя мышиные модели. Снизить вирусную нагрузку и увеличить выживаемость животных удалось с помощью нуклеозидного аналога — 7-деаза-7-фторо-2'-С-метиладенозина (DFMA). Наиболее интересным оказалось то, что подавить репликацию вируса Зика удалось за счет использования кросс-нейтрализующего антитела C10 против вируса денге. В частности, лечение антителом помешало репликации вируса в иммуноизолированных органах, таких как мозг, глаза и репродуктивные органы — ранее способность вируса «прятаться» в них считалась наиболее опасной.

Генетика, редактирование генома и биоинформатика

12. Ученые из Великобритании и Дании разработали штамм дрожжей Yarrowia lipolytica, который способен производить стеролы — важный компонент питания медоносных пчел. Стеролы содержатся в пыльце, но не в коммерческих кормах для пчел, что снижает плодовитость пчел и, как следствие, негативно сказывается на урожайности сельхозкультур. В штамм Y. lipolytica включили несколько ферментов растений (в том числе картофеля, киноа и томата), грибов, водорослей и животных, которые необходимы для биосинтеза стеролов. Когда в корм для пчел добавляли дрожжевой экстракт, пчелы вырастили в 10–15 раз больше куколок. Исследователи считают, что такая прикормка для пчел может также повысить их устойчивость к стрессам, но ее внедрению должны предшествовать длительные полевые испытания.

Подробнее — на PCR.News.

13. Два коллектива из Китая и Австралии независимо друг от друга прочли геном бородатой агамы (Pogona vitticeps) почти от теломеры до теломеры (1,75 гигабазы): первый коллектив — геном самца с хромосомами ZZ, второй — геном самки с хромосомами ZW. В обоих исследованиях использовалось нанопоровое секвенирование, но ученые из Китая впервые получили геном животного на платформе CycloneSEQ, а ученые из Австралии применяли платформу PacBio.

Оба коллектива заинтересовались вопросом определения пола у бородатой агамы. У этого животного он определяется как генетическими факторами, так и температурой инкубации: так, самцы с ZZ хромосомами могут быть фенотипическими самками, если их яйца инкубировались при высокой температуре. Однако, в отличие от млекопитающих и птиц, до сих пор не были известны гены, которые направляют развитие организма. По результатам исследований ученые предложили гены Amh и Amhr2, а также Bmpr1a как определяющие пол у бородатой агамы — они присутствовали на Z-хромосоме, но не на W-хромосоме.

14. MUC19 — это ген человека, который кодирует муцин, основной компонент, входящий в состав секретов всех слизистых желез, участвующий в иммунной защите. Международный коллектив ученых показал, что этот ген — результат адаптивной интрогрессии: человек разумный «унаследовал» его от неандертальцев, а те, в свою очередь, — от денисовцев. При этом MUC19 сохранился у древних представителей коренных народов Америки (до их смешения с выходцами из Европы и Африки), хотя встречается и у некоторых современных жителей Америки. Исследователи считают, что MUC19 остался в геномах людей в результате положительной селекции, так как каким-то образом помогал им в адаптации к окружающим условиям.