Обнаружен новый «белок старения мозга» — FTL1

Исследования молекулярных механизмов, ответственных за возрастные нарушения работы мозга, имеют огромную важность, так как продолжительность жизни во многих странах растет, и в мире все больше людей старшего возраста. Ученые из Калифорнийского университета Сан-Франциско вместе с коллабораторами обнаружили белок FTL1, который замедляет старение гиппокампа (отдел мозга, отвечающий за память). Статья об этом опубликована в Nature Aging.

Известно, что ухудшение когнитивных способностей при старении мозга связано с нарушением функции нейронов. Авторы исследования искали нейрональные факторы, способствующие старению, которые можно было бы использовать в качестве молекулярных мишеней для омоложения когнитивных функций. Для этого они выделили ядра нейронов гиппокампа молодых и старых мышей и сравнили в них уровни транскрипции различных генов с помощью РНК-секвенирования. 

Транскриптомный анализ выявил 28 генов, оверхкспрессированных у старых мышей по сравнению с молодыми, и 81 ген с пониженной экспрессией. Как показал анализ с помощью Gene Ontology, изменения экспрессии затронули процессы, происходящие в синапсах, включая регуляцию их структуры или активности. После этого авторы провели протеомный анализ синаптической фракции молодого и старого мозга мышей методом масс-спектрометрии. Они обнаружили повышение содержания 27 белков и снижение содержания 19 белков, связанное со старением. Эти белки, в свою очередь, были вовлечены в иммунные реакции (активность иммунных клеток, как известно, связана с синаптическим ремоделированием).

Сравнение данных по транскриптомам ядер нейронов и протеомам синапсов выявило один белок, экспрессия которого стабильно повышалась с возрастом, — FTL1, легкая субъединица ферритина, способная связывать железо. (Депонирование и высвобождение железа — основная функция ферритина, который защищает клетку от его токсичного избытка или дефицита.)

Увеличение количества FTL1 в гиппокампе коррелировало с ухудшением результатов в тестах на обучение и память, причем как у молодых, так и у старых животных. Авторы сделали вывод, что FTL1 может играть важную роль в прогрессировании возрастной когнитивной дисфункции.

Чтобы понять, как FTL1 влияет на структуру и функцию нервных клеток, в нейроны, полученные из мышиных эмбрионов, вводили ген Ftl1 под сильным промотором, выращивали их в культуре и оценивали морфологические изменения. Клетки, сверхэкспрессирующие FTL1 имели простые неразветвленные нейриты, тогда как у контрольных клеток, инфицированных лентивирусом с геном зеленого флюоресцентного белка GFP, нейриты ветвились гораздо сильнее.

Аналогичный опыт провели in vivo: лентивирусы с геном FTL1 или GFP вводили в гиппокамп молодых мышей. Повышение экспрессии FTL1 было подтверждено методом вестерн-блоттинга, кроме того, в нейронах с повышенной экспрессией FTL1 увеличивалось содержание ионов Fe³⁺ по сравнению с Fe²⁺.

Исследование срезов мозга этих мышей показало, что повышение содержания FTL1 вызывает изменения строения синапсов, которые говорят о нарушении синаптической пластичности, обычно связанном со старением. Более того, у животных с повышенной экспрессией FTL1 по сравнению с контрольной группой снижалась долговременная потенциация нейронов в срезах гиппокампа и ухудшались результаты тестов на зависимую от гиппокампа память, причем активность или тревожность не изменились.

Когда авторы подавили активность Ftl1 в культуре нейронов (с помощью экспрессии короткой шпилечной РНК к Ftl1, ген который был также доставлен в лентивирусе), это привело к увеличению длины нейритов и дендритной сложности. Инъекции такого же лентивируса в гиппокамп пожилых мышей подавила продукцию FTL1 и, что самое замечательное, привела к когнитивным улучшениям по сравнению с контролем. В частности, у животных повысился интерес к новым объектам. Аналогичный результат был получен в эксперименте, где выполнялся селективный нокаут гена FTL1 в нейронах старых мышей с помощью Cre-рекомбинации.

Транскриптомный анализ in vitro и in vivo указывал на то, что увеличение нейрональной экспрессии FTL1 нарушает продукцию АТФ в клетках, а подавление экспрессии, напротив, усиливает ее по сравнению с контролем. Авторы предполагают, что именно повышенная продукция АТФ противодействует старению мозга.

Таким образом, в нейронах гиппокампа с возрастом увеличивается концентрация FTL1, и это увеличение отрицательно коррелирует с когнитивными функциями. Полученные результаты могут найти применение не только в борьбе с возрастным когнитивным угасанием, но в разработке лекарств против различных нейродегенеративных заболеваний. «Это гораздо больше, чем просто отсрочка или предотвращение симптомов», — говорит руководитель работы Саул Вилледа.

Слои коры головного мозга стареют по-разному