Определение группы крови на бумаге и другие новости недели

Нейробиология

1. Применив ранее разработанные транскриптомные «часы старения», авторы статьи в Nature Aging показали, что различные типы нейронов нематоды Caenorhabditis elegans в разной степени подвержены возрастной дегенерации. Быстрее всего стареют ресничные сенсорные нейроны, в которых активно работают гены, ответственные за производство белков и нейропептидов, и нейроны амфид, которые воспринимают химические сигналы. Ученые также выявили, что растительный метаболит сиреневая кислота и производное пиперазина ваноксерин замедляют дегенерацию нейронов, и предлагают использовать их в качестве нейропротекторных соединений. 

Фиброз

2. Лучевая терапия остается одним из основных методов лечения рака. К сожалению, она может вызывать серьезные повреждения кожи, вплоть до хронических воспалений и фиброза. Исследование, опубликованное в Nature, показало, что ключевую роль в развитии фиброза, вызванного облучением, играет белок Dickkopf 3 (DKK3). Его экспрессия повышается в базальных кератиноцитах, которые отвечают за обновление кожи. Это приводит к повышенной продукции активных форм кислорода и активации сигнального каскада Wnt, способствующего фиброзу. Также DKK3 стимулирует поляризацию макрофагов в сторону профибротического М2-фенотипа, способствующего активации миофибробластов. Дефицит DKK3 в кератиноцитах значительно снижает вызванное радиацией повреждение кожи и фиброз. Это позволяет рассматривать его как перспективную мишень для разработки препаратов, предотвращающих фиброз. 

Онкология

3. Внутриклеточное или внеклеточное присутствие одного и того же штамма бактерий может оказывать противоположный эффект на иммунное окружение опухоли и способность к метастазированию. Согласно статье в Cell, в in vitro модели рака молочной железы внутриклеточное присутствие бактерий взывало накопление цитозольной двухцепочечной ДНК (дцДНК). Это, в свою очередь, активировало сигнальный путь cGAS-STING и приводило к продукции интерлейкина 17B (IL-17В), под влиянием которого нейтрофилы подавляли цитотоксические Т-клетки. Внеклеточное присутствие того же штамма бактерий имело противоположный эффект, способствуя противоопухолевой активности нейтрофилов. В клинических условиях признаки проникновения бактерий в клетки опухоли ассоциировались с неблагоприятным прогнозом. 

4. Рандомизированное исследование 3 фазы LungTIME-C01, результаты которого представлены в Nature Medicine, показало, что эффективность иммунотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого значительно эффективнее, если проводить инфузии в первой половине дня (до 15:00), а не во второй (после 15:00). В исследовании участвовали 210 пациентов, которые получали препараты против  PD-1. Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась почти вдвое, составив 11,3 месяца в группе раннего введения против 5,7 месяца в группе позднего. Медиана общей выживаемости также была выше в группе «утреннего» лечения и составила 28 месяцев по сравнению с 16,8 месяца в группе позднего. У пациентов, получавших препарат до 15:00, количество циркулирующих в крови утром CD8⁺ Т-клеток увеличивалось, в то время как в противоположной группе оно снижалось. Кроме того, при раннем введении препарата было выше соотношение активированных CD8⁺ Т-клеток к истощенным. Таким образом, введение иммунотерапевтических препаратов в первой половине дня может значительно увеличить их эффективность, что связано с суточными характеристиками CD8⁺ Т-клеток.

5. Противоопухолевые соединения на основе платины (и УФ-облучение) вызывают обширные повреждения ДНК, которые приводят к остановке РНК-полимеразы II (РНКПII), активации механизмов репарации с последующей деградацией РНКПII и глобальному прекращению транскрипции. Это дает раковым клеткам шанс сохранить жизнеспособность и способствует их устойчивости к такой терапии. Авторы исследования, опубликованного в журнале Genes & Development, выяснили, что при потере ацетилтрансферазы p300 РНКПII обходит повреждения ДНК, в результате чего синтез мРНК и трансляция продолжаются. Это способствует накоплению в эндоплазматическом ретикулуме белков с нарушенной конформацией, что снижает жизнеспособность клеток и повышает чувствительность опухолей к препаратам платины. Выявленный механизм открывает возможности для направленной борьбы с химиорезистентностью.

Иммунология

6. При черепно-мозговой травме (ЧМТ) нарушается целостность гематоэнцефалического барьера, что позволяет иммунным клеткам периферической крови проникать в ткани головного мозга. Ученые применили метод РНК-секвенирования единичных клеток, чтобы охарактеризовать NK-клетки, инфильтрирующие головной мозг после ЧМТ. Оказалось, что по сравнению с NK периферической крови они имеют сниженный цитотоксический потенциал (пониженную экспрессию перфорина/гранзима B), но при этом усиленно секретируют цитокины, в частности, интерферон-γ (IFN‑γ). Под его воздействием нейроны начинают выделять интерферон-β (IFN-β), активирующий микроглию — резидентные макрофаги мозга. Это усиливает нейровоспаление, вызванного ЧМТ, и авторы предполагают, что его можно предотвратить путем удаления NK-клеток.

7. В Cell Chemical Biology сообщается о новой механоактивируемой системе противовирусной защиты (англ. mechano-antiviral response system, MARS). Ключевую роль в ней играет механочувствительный ионный канал Piezo1. В экспериментах с использованием энтеровируса EV-D68 сжатие клеток или давление жидкости запускало в неиммунных клетках Piezo1-зависимый противовирусный ответ. Вследствие этого заметно снижалась текучесть мембраны клетки-хозяина, а это  важный фактор для проникновения вируса в клетку. В опытах in vivo агонисты Piezo1 или механические раздражители уменьшали неврологические повреждения и снижали смертность мышей при инфекции EV-D68. Это подтверждает, что изменение физических свойств мембран через MARS представляет собой неканонический механизм противовирусной защиты, и открывает перспективы для создания противовирусных препаратов нового поколения.

Гибридная стерильность

8. Неспособность особей, полученных в результате скрещивания двух разных видов, давать жизнеспособное и плодовитое потомство называется гибридной стерильностью. Она способствует видообразованию, препятствуя обмену генетическим материалом между разными видами. Исследование, опубликованное в Science, раскрывает механизмы этого явления у самок, полученных в результате скрещивания двух видов мышей — Mus musculus domesticus и Mus spicilegus. Оказалось, что у них нарушен процесс расхождения хромосом в ооцитах во время мейоза. Белок SGO2 в норме находится в центромерах и предотвращает преждевременное разрушение когезинового комплекса, который удерживает сестринские хроматиды вместе до нужного момента. Однако у гибридных самок SGO2 располагался вдоль плеч хромосом, из-за чего белки когезины сохранялись слишком долго. Из-за этого нарушалось нормальное расхождение хроматид, что приводит к образованию анеуплоидных яйцеклеток с измененным числом хромосом и, как следствие, нежизнеспособности потомства и бесплодию. Неправильное распределение SGO2 объяснялось также также повышенной активностью киназы BUB1 в ооцитах гибридных самок. Исследование выявило эволюционно консервативные механизмы гибридной стерильности на клеточном уровне, которые могут объяснять причины бесплодия и у людей.

Редактирование генома

9. Экспансия повторов GGGGCC (G₄C₂) в первом интроне гена C9ORF72 является наиболее распространенной причиной двух тяжелых нейродегенеративных заболеваний — бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД). Повторяющийся участок транскрибируется в двух направлениях, образуя смысловые G₄C₂ и антисмысловые C₂G₄ мРНК, которые впоследствии транслируются в пять белков с дипептидными повторами (DPR). Авторы статьи в Science внесли однонуклеотидную замену CUG → CCG выше повтора G₄C₂ у мышей с разными длинами экспансий (66, 149 и 158 повторов). Это не повлияло на уровень патогенных мРНК, однако снизило трансляцию и накопление белков с DPR в мозге. У мышей улучшилась моторная функция и скорость движения, а также снизилась патологическая активация микроглии и астроцитов. В нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента, внесение такой же замены снизило выработку дефектных белков и улучшило их функциональное состояние. Работа демонстрирует потенциал альтернативной терапевтической стратегии, направленной на подавление синтеза дефектных белков с DPR, а не на уменьшение уровня кодирующих их мРНК. 

Биоинженерия

10. Авторы статьи в Nature Communications сообщают о разработке портативного теста для определения группы крови и титра антител к антигенам эритроцитов. В его основе биоинженерные флуоресцентно меченые эритроциты, которые лишены гемоглобина, но сохраняют поверхностные антигены системы групп крови ABO, а для проведения анализа наносятся на специальную бумажную мембрану. Весь процесс занимает около 8 минут и позволяет избежать трудоемких процедур, таких как серийные разведения. Находясь в лиофилизированном состоянии, реагент стабилен минимум 2 года при комнатной температуре и не требует транспортировки в холоде. Тест показал безошибочное определение группы крови по системе ABO (100%), а при определении титра антител показатели на 80,75% совпали с результатами анализа на гелевых микроколонках (размер выборки составил 641 человек). Разработка может найти применение в экстренных ситуациях или в случае отсутствия стандартных реагентов на основе эритроцитов. 

Иммунитет бактерий

11. В журнале Nature описан новый уникальный механизм защиты бактерий от бактериофагов, в котором участвует всего один белок — Rip1. Он активируется в ответ на взаимодействие с портальными белками и малыми терминазами бактериофагов — они участвуют в транспорте фагового генома через мембрану и необходимы созревания вирионов. При связывании с этими белками Rip1 собирается в комплексы и формирует поры в мембране бактерии, что приводит к ее гибели и препятствует размножению фага. Это иммунная стратегия бактерий, в которой небольшой защитный белок сочетает в себе сенсорную и эффекторную активность, используя консервативные особенности сборки бактериофагов. 

Болезнь Альцгеймера

12. Согласно статье в PNAS, ингибирование протеинтирозинфосфатазы PTP1B улучшает когнитивные функции и снижает уровень бета-амилоида в мышиной модели болезни Альцгеймера. Оно стимулирует в микроглии сигналинг через киназу SYK — ключевой регулятор фагоцитоза, — то есть повышает фагоцитарную активность микроглии. Также ингибирование PTP1B усиливало митохондриальный и гликолитический метаболизм. Удовлетворение энергетических потребностей при этом достигается активацией сигнального пути AKT-mTOR. Эти данные указывают на то, что PTP1B — перспективная мишень для разработки терапевтических препаратов против болезни Альцгеймера. 

Память

13. Сильный стресс, например, после пережитой катастрофы, может привести к долгосрочным проблемам с памятью, особенно у женщин. Исследование, представленное в журнале Neuron, показало, что высокий уровень эстрогена в гиппокампе в момент стресса повышает риск нарушений памяти. У самок мышей, подвергавшихся стрессу в момент цикла, когда уровень эстрогена был высоким, нарушалась эпизодическая и пространственная память. Также они более тревожно реагировали на стимулы, ассоциированные с пережитым стрессом (например, запах). Низкий уровень эстрогена, напротив, оказывал защитное действие. Самцы с изначально высоким уровнем эстрогена в гиппокампе также были подвержены этому эффекту, хотя и в меньшей степени. Высокий уровень эстрогена способствует пермиссивному состоянию хроматина, в котором ДНК более доступна для трансрипционных факторов. Такая пластичность важна для обучения и адаптации в норме, но во время сильного стресса она может привести к необратимым изменениям в механизмах памяти. Эти данные объясняют, почему у женщин чаще, чем у мужчин, развивается посттравматическое стрессовое расстройство и выше риск деменции в пожилом возрасте. 

Экология

14. Анализ особенностей и экологических ниш более 31 тысячи видов показал глобальный сдвиг в сторону быстрорастущих деревьев, потребляющих много ресурсов, в то время как медленнорастущие виды сталкиваются с растущим риском исчезновения. Этому посвящена статья в Nature Plants. Вызванное деятельностью человека вымирание местных видов и их замещение чужеродными глобально меняет разнообразие деревьев по всему миру, что может иметь серьезные последствия для биоразнообразия и функционирования экосистем. 

Циркадные ритмы

15. Долгое время сном у дрозофил считалась неактивность более 5 минут подряд. По этим меркам мухи спят 70-80% своей жизни. Однако авторы исследования в Current Biology выделили у дрозофил три типа сна на основе продолжительности бездействия: короткий (5–30 минут), промежуточный (30–60 минут) и долгий (более 60 минут) сон. Короткий и промежуточный сон приходятся в основном на дневное время, а долгий сон преимущественно ночной, что доказывает связь состояний сна со временем суток. Фазы сна сменяют друг друга в определенной последовательности: долгий сон наступает чаще всего после длительного периода бодрствования, после чего промежуточный и через некоторое время  короткий сон предшествуют основному всплеску двигательной активности. Интересно, что депривация сна увеличивает долгую фазу более, чем на 2 часа по сравнению с обычным режимом. При этом периоды короткого и промежуточного сна сокращаются. Авторы отмечают, что дрозофила может быть перспективной генетической моделью для изучения молекулярных, клеточных, нейронных и физиологических основ регуляции сна и у людей.