Психиатрическая генетика в России

В конце января журнал Molecular Psychiatry опубликовал статью Opening up new horizons for psychiatric genetics in the Russian Federation: moving toward a national consortium. Текст заявляет о создании в России национального консорциума по изучению генетики психических заболеваний. Сорок два автора статьи — ученые и медики, специализирующиеся в этой области. О задачах консорциума мы говорим с Александром Кибитовым, доктором медицинских наук, руководителем лаборатории молекулярной генетики Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского Минздрава РФ.

Фотография
с сайта НМИЦ психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева

Как связаны психические заболевания с генами? В чем особенности работы в этой области и чем отличаются российские исследования от мировых? Зачем нужно было создавать национальный консорциум и каковы принципы его работы? Все эти вопросы мы задали одному из координаторов нового объединения Александру Кибитову.

Но сначала несколько слов о современном ландшафте психиатрической генетики в России, как его описывают авторы вышедшей в январе программной статьи консорциума.

В стране есть восемь научных центров, которые работают в области психиатрической генетики. Все они ведут собственные проекты. Например, лаборатория клинической генетики Научного центра психического здоровья изучает молекулярную генетику шизофрении и аффективных расстройств. В коллаборации с Международным консорциумом психиатрической геномики (PGG) она участвует в первом большом исследовании по полногеномному поиску ассоциаций (GWAS) шизофрении; в базу данных по 11 странам включены и 500 пациентов из России. В этой же работе задействован и уфимский Институт биохимии и генетики.

НИИ медицинской генетики в Томске еще в 2010 году присоединился к проекту Европейского Союза ADAMS по поиску геномных вариантов, связанных с риском болезни Альцгеймера, алкоголизма, шизофрении. Также в Томске исследуют когнитивную деятельность пожилых людей в норме и патологии и ее связь с генетическими вариантами.

Поиск генетических вариантов, связанных с алкогольной и опиоидной зависимостями, ведут НМИЦ психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева и Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Павлова.

В России изучают эффект работы генов опиоидных рецепторов и генов дофаминергической системы на формирование опиоидной зависимости, а также проводят клинические исследования имплантируемой лекарственной формы налтрексона — антагониста опиоидных рецепторов.

Изучается связь генетических полиморфизмов в генах серотонинергической и дофаминергической систем с индивидуальной чувствительностью к лекарствам пациентов с шизофренией и другими психическими заболеваниями.

Вместе с тем, пишут авторы, «генетические предпосылки психических заболеваний в полиэтнической и поликультурной популяции Российской Федерации все еще недостаточно изучены. Генетические, геномные и фармакогенетические данные из Российской Федерации недостаточно представлены в международной научной литературе и, следовательно, недоступны для мета-анализа и никогда не сравнивались с данными из других популяций».

Для объединения усилий в решении научных и медицинских задач и был создан консорциум: на конференции в ноябре 2017 года его участники подписали Меморандум. Членами консорциума являются, строго говоря, не организации, а ученые и врачи — представители этих организаций.

Однако уже сейчас есть примеры работы научных центров в рамках консорциума. Крупнейший биобанк Санкт-Петербургского университета выполняет роль «хаба» для коллекций биоматериалов пациентов с психическими заболеваниями. Институт трансляционной медицины СПбУ развивает трансгенные модели психических заболеваний на животных, в нем созданы уникальные животные-нокауты (например, крысы с неработающим геном транспортера дофамина).

В 2017 году консорциум начал сотрудничество с PGC по GWAS исследованию шизофрении, в 2019-м планируется начать GWAS исследование по алкогольной зависимости, а в 2020-м — по большому депрессивному расстройству.

Александр Олегович, может ли сейчас наука сказать, в какой степени психические отклонения и психические заболевания зависят от генов?

Есть данные классической медицинской генетики — близнецовых исследований, семейных исследований, и они дают довольно высокие цифры наследуемости психических заболеваний. Например, для шизофрении, самой известной нозологии, наследуемость 80% — гигантская цифра, для депрессии — 37–40%. Но сейчас пошла новая волна таких работ, в основном за рубежом, когда на основе дизайна, например, близнецового исследования, делается очень серьезный генетический анализ — полногеномный, эпигенетический. И оказалось, что даже при 80% наследуемости мы не понимаем, какие гены, какие их комбинации, какие варианты внутри этих генов действительно могут прогнозировать высокий риск развития заболеваний. Это большая проблема. Полученные классическими методами 80% наследуемости шизофрении мы не можем получить с помощью анализа генома. Данные полногеномных исследований GWAS (полногеномный поиск ассоциаций) дают SNP-наследуемость 30–40%. Это явление получило название «потерянная наследуемость», и пока никто не знает, где она прячется. Огромные надежды возлагают на эпигенетику. Может быть, это так, а может быть, и нет. Технологические возможности для эпигенетических исследований есть, хотя они очень дороги в применении.

Одна из идей создания российского консорциума была в том, чтобы попробовать в рамках страны объединить усилия разных исследовательских групп. Ни один научный центр, даже уровня Курчатовского института, не в состоянии провести даже небольшое генетическое исследование психических заболеваний в разумные сроки и за разумные деньги. Вот главная идея, вокруг которой все это крутится.

Есть ли разница в российских и зарубежных подходах в психиатрии? Например, в том, что касается постановки диагноза?

Психиатрическая диагностика — это предмет консенсуса врачей. В психиатрии нет ни одного лабораторного показателя, на основании которого мы можем диагностировать заболевание. В кардиологии есть, в эндокринологи и есть, в онкологи есть, а в психиатрии — нет. То есть, возможность объективизации диагноза практически отсутствует. Все системы диагностики — это договоренность специалистов о том, что мы будем подразумевать под таким-то заболеванием.

Известная концепция RDoС, предложенная в Американском институте психического здоровья лет десять назад, говорит следующее: мы признаем, что психиатрическая диагностика, основанная на формальных критериях, является неточной и практически ничего не дает для изучения механизмов болезни. Поэтому мы не будем ориентироваться на диагноз, а будем изучать континуум психических расстройств от здоровья к болезни, опираясь на различные взаимосвязанные «домены» функционирования психики человека. Одна из целей RDoС — получить объективные биологические, в том числе и генетические, маркеры риска заболевания, а если оно уже развилось, маркеры его течения, прогноза и возможной эффективности терапии.

Разница в российских и зарубежных подходах есть, она лежит в двух плоскостях. Первая — чисто методологическая. Психиатрия — это область медицины, где диагноз очень существенно зависит от мнения конкретного врача. Если мы возьмем одного пациента и покажем его трем психиатрам, нет гарантии, что они все сойдутся в диагнозе или его вариантах. Очень часто при описании «фенотипа» психиатрического пациента в отечественных исследованиях авторы опираются на клинические описания, часто субъективные по сути.

Современная методология научных исследований в психиатрии предполагает единый международный стандарт исследовательских инструментов (диагностических систем, психометрических шкал и т.д.). Эта методология призвана нивелировать различия в оценке пациента разными врачами из разных научных школ в разных странах.

Чему бы нам хотелось научиться в рамках консорциума? Разговаривать на одном языке со всем миром. Если мы хотим соответствовать мировым стандартам, хотим, чтобы наши результаты признавали, и чтобы российская популяция была описана с точки зрения психиатрической генетики — а сейчас это не так — то мы должны учиться этому языку. Сейчас в рамках консорциума у нас идет очень серьезная работа над этим «переводом».

Вторая проблема лежит в области истории психиатрии. Есть две ветви ее развития. Первая — это немецкая школа, от которой в середине XIX века отпочковалась российская.  Вторая — англо-саксонская школа, которую потом адаптировали американцы, и в последние годы, за счет того, что американская наука больше британской науки, американская психиатрия заметно выделилась. Представления американских психиатров трудно переводимы на европейский и российский психиатрический языки. У них даже система классификация психических заболеваний своя собственная (DSM), она не совпадает с МКБ (международная классификация болезней), по которой работают европейцы. И именно современная методология научных исследований в психиатрии позволяет преодолеть эти противоречия.

Одна из задач консорциума — развитие коллабораций на мировом уровне, но на принципах равенства (а этого очень трудно добиться). Сейчас у нас есть перспективный проект с немецкими психиатрами, которые занимаются генетикой, это будет первая рабочая коллаборация. Часть проектов консорциума спланирована для того, чтобы мы могли войти в большой международный консорциум по психиатрической геномике (PGC). Это открытая система, они декларируют возможность работы с любыми центрами в мире при соблюдении достаточно простых условий. Если мы хотим работать с какой-то их группой, (у них вся работа разделена на тематические группы), мы должны предоставить генетические данные на выборке достаточно большого объема, описанной согласно международным стандартам клинического фенотипа психиатрического больного.

А как сегодня обстоят дело с коллекциями биообразцов психиатрических больных в нашей стране?

Исторически все участники консорциума имели и имеют свои собственные коллекции. У них есть определенная ценность, но они с большим трудом могут быть использованы для развития, потому что собирались под разные проекты. И разница возникает на уровне того клинического фенотипа, который нам необходим.

Он может быть по-разному описан?

Он совершенно по-разному описан: разные врачи, разные классификационные системы, разное качество. Мы с этим столкнулись с самого начала нашей работы. И поэтому теперь мы следим, чтобы фенотипирование в каждом центре шло по единым для всего консорциума международным стандартам. Важным преимуществом нашего консорциума является органичное взаимодействие биологов-генетиков и врачей–психиатров. Это взаимодействие идет на всех этапах: от планирования проекта, формулировки требований к фенотипированию пациентов на протяжении всего проекта вплоть до анализа и интерпретации данных. В результате обеспечивается адекватность всего проекта и клинической значимости его результатов.

В чем еще особенность нашей работы? Когда мы создавали консорциум, исходно планировалось, что мы не будем вывозить биообразцы за рубеж, все виды генетического анализа и биоинформатики по нашим данным проводятся в России. Это принципиальный подход.

Особенность России в том, что у нас очень полиэтническая популяция. Насколько генетические варианты, ассоциированные с психическими заболеваниями, различаются в разных популяциях?

Хорошо это или плохо, что популяция России полиэтнична? С точки зрения популяционной генетики, это хорошо. Потому что она образовалась естественным путем: никто же не регулировал, как разные этносы перемешивались. Есть историческая общность — конгломерат людей, который формировался достаточно долго. 10–15 лет назад в исследованиях генов-кандидатов обязательным условием было обеспечение  максимальной этнической гомогенности выборки. В ситуации нашей страны это было сделать крайне сложно. И даже если мы декларировали, что у нас этническая гомогенность выборки соблюдена, мы не могли гарантировать, что в ней нет людей, которые не знают своего происхождения, меняли фамилию и пр. Но сегодня полногеномный анализ позволяет инструментально, с помощью биоинформатических методов, на основании известных этнических маркеров, просто увидеть это. И это сильно облегчает задачу, в том числе и нам.

Есть ли разница между популяциями? Известно ли, что у каких-то народов выше частота каких-то психических заболеваний?

Это тема сложная. В нашей стране, к сожалению, нет качественных эпидемиологических исследований в этой области. Поэтому, опираясь на эпидемиологию, мы должны учитывать, где и как она изучалась и насколько эти результаты корректны. Но что касается психиатрии, то, в отличие от других областей медицины, этническое влияние здесь важно даже не с точки зрения генетики, а с точки зрения культурологии. Психическая патология, в отличие от других заболеваний, не формируется без воздействия культуры и общества. Поэтому мы не имеем права не учитывать этносы. У нас есть техническая возможность узнать эту информацию, и в любой серьезный анализ мы должны ее включать. Что касается частот встречаемости, я нигде не видел данных, что какая-то этническая группа демонстрирует повышенную встречаемость какой-то психической патологии.

Иностранцы нам говорят, ну как же, у вас должна быть повышенная встречаемость патологии по алкоголизму, вы же пьющая страна. Но это миф. Чтобы это узнать, в стране нужно проводить большое исследование не по потреблению алкоголя по данным Росстата, а по реальной заболеваемости алкогольной зависимостью — с диагностикой, с описанием, но таких исследований пока тоже нет. У нас по-прежнему оперируют литрами на душу населения.

А что на сегодня известно о генах формирования алкогольной зависимости?  

Алкогольная зависимость — это один из вариантов болезней зависимости или аддикций. Все аддикции — это хронические полигенные мультифакториальные заболевания головного мозга, они стоят в одном ряду с другими психическими заболеваниями. Аддиктология как наука является частью психиатрии. Общая мировая парадигма говорит, что существуют определенные системы головного мозга, которые при наличии некоторого уровня генетического риска повышают вероятность развития зависимостей. Очевидно, что гены, контролирующие метаболизм одного из видов психоактивных веществ, например, алкоголя, никак не могут влиять на риск формирования заболевания — алкогольной зависимости.

Формирование зависимости связано с дофаминергической системой мозга?

Конечно. Это важнейшая нейромедиаторная система мозга, обеспечивающая функционирование системы «награды» (reward system). От чего конкретно возникнет зависимость, мы не знаем. Биологические, патогенетические и генетические механизмы всех вариантов зависимостей одинаковы. Нельзя отдельно рассматривать одну из них, например, алкоголизм. А куда девать игроманию, шопокоголиков, интернет-зависимость? Это просто разные способы стимуляции системы «награды», а общий патофизиологический механизм и генетическая основа аддиктивного поведения одинаковы для любых вариантов болезней зависимости.

Но в этой системе известны ключевые гены, в том числе ген дофаминового рецептора D4, тот, что связан с поиском новизны. То есть, уже понятно, где копать?

С одной стороны, понятно, с другой стороны, — нет. Этих генов очень много, и чем больше мы узнаем, тем больше сложностей возникает. Имеется очень много данных о том, что генетические варианты, которые увеличивают риск у конкретного человека, очень сильно перекрываются между разными психическими заболеваниями, в том числе и болезнями зависимости. В развитии концепции RDoС все больше аргументов, что генетически, биологически существует одно общее ядро психопатологии. А дальше начинаются вариации. Если мы по-прежнему будем оставаться в рамках формальной психиатрической диагностики, мы никогда не сможем найти по-настоящему ценные звенья этой системы. Чтобы изучить генетику таких заболеваний, нужны гигантские выборки больных. Но в эти группы мы отбираем пациентов по принципам существующей психиатрической диагностики. Получается змея, пожирающая свой хвост. В консорциуме PGC недавно создали очень интересную группу, она называется «Cross disorders» («между болезнями»), в ней сознательно соединяют пациентов с разными диагнозами и пытаются найти между ними общие генетические механизмы.  Мы этот подход очень приветствуем. В наших планах не ограничиваться только психиатрией. Накапливается все больше данных о том, что биологические и генетические механизмы, например, диабета и шизофрении, ожирения и депрессии, имеют много общего.

Три проекта консорциума, указанные на вашем сайте, посвящены шизофрении, депрессии, алкогольной зависимости. Вы проводите такие исследования, которых до сих пор не было в нашей стране? В чем их особенность?

Мы планируем провести первые в России полногеномные исследования типа GWAS по важнейшим и наиболее распространенным психическим заболеваниям: шизофрении, депрессии, алкогольной зависимости. Это важные и первоочередные задачи консорциума, мы двигаемся одновременно в нескольких направлениях. Формирование достаточных выборок со стандартизованными клиническими фенотипами для таких исследований возможно только в рамках нашего консорциума. Очень важно провести сравнение популяции России с данными других стран и этнических групп в отношении генетической структуры и архитектуры риска развития основных психических заболеваний. Сейчас такой возможности нет, и это тоже задача консорциума.

Проект по депрессии, как вы упомянули, разделился на две части. Одна часть — феномен терапевтической резистентности. Имеется в виду, что антидепрессанты не действуют на пациентов?

Это два разных проекта. Первый посвящен анализу терапевтической резистентности — феномену, при котором практически нет эффекта от каких-либо терапевтических схем и препаратов. Имеется достаточно доказательств существенной роли генетических факторов в этом феномене. Второй проект — это шаги по проведению первого в России исследования депрессии типа GWAS.

Немного о том, как работает консорциум. Как понятно из вашего сайта, это коллегиальный орган, без постоянного руководства. А есть ли какое-то специальное финансирование консорциума?

Консорциум не является юридическим лицом, у нас нет расчетных счетов. Консорциум как структуру никто не финансирует, и это общемировая практика. Финансирование проектов консорциума происходит в рамках договоров участников в процессе выполнения ими отдельных проектов. Члены консорциума — только физические лица, ученые и врачи. Они представляют ведущие научные институты нашей страны, проводящие исследования в области психиатрической генетики. И есть ряд клиник-партнеров, которые заинтересованы в сотрудничестве с консорциумом.

Когда появился российский консорциум?

Первая идея возникла осенью 2015 года, и с этого времени мы работали над его созданием. Российский национальный консорциум по психиатрической генетике образован 21 ноября 2017 года в Москве путем подписания Меморандума всеми участниками. 24 мая 2018 года консорциум стал секцией Российского общества психиатров (РОП).

За это время вы почувствовали, что созданная вами структура работает?

Три проекта уже в работе, и это о многом говорит. Идет процесс присоединения новых участников и новых клиник-партнеров. Проект по шизофрении очень близок к финалу, проект по алкогольной зависимости где-то посередине, проекты по депрессии сейчас в самом начале, и по ним идет активная работа. Обсуждаются новые проекты: по суицидальности, по нарушениям пищевого поведения, по фармакогенетике в психиатрии. Российский национальный консорциум по психиатрической генетике заинтересован в сотрудничестве с научными организациями, диагностическими компаниями, лечебными учреждениями психиатрического профиля любых форм собственности, а также с учеными, аспирантами, студентами и выпускниками ВУЗов, ординаторами и кафедрами.

У вас будут общие публикации, где в списке авторов будет указан консорциум как единое целое?

Как только у нас будет достаточно результатов, то, конечно, мы будем публиковать статьи от российского консорциума, как это делают все большие консорциумы в мире.


  • Научный центр психического здоровья РАН
  • Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского (Москва)
  • Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева
  • Санкт-Петербургский государственный университет (Санкт-Петербург)
  • Научно-исследовательский институт психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН» (Томск)
  • Приволжский исследовательский медицинский университет (Нижний Новогород)
  • Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа)
  • Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины (Новосибирск)
Добавить в избранное

Комментарии

Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий

Вам будет интересно