Ретровирусы коал и другие новости недели

Генетика

1. Швейцарские ученые в сотрудничестве с более чем 100 научно-исследовательскими институтами по всему миру описали ранее неизвестные генетические варианты, вызывающие пигментный ретинит — дегенеративное заболевание сетчатки глаз. Они проанализировали генетические данные около пяти тысяч пациентов из 62 семей, страдающих от пигментного ретинита. В результате исследователи обнаружили, что у 153 пациентов болезнь вызвана мутациями в генах RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 и RNU6-9 — они кодируют не белки, а малые ядерные РНК (мяРНК), участвующие в процессе сплайсинга. Из-за мутаций изменяются сайты взаимодействия этих мяРНК с факторами сплайсинга, и уже известно, что мутации в генах, кодирующих эти факторы (PRPF3, PRPF8, PRPF31), тоже вызывают пигментный ретинит. Новые данные позволяют объяснить около 1,4% случаев пигментного ретинита, для которых ранее не была известна молекулярная причина.

2. Российские ученые секвенировали полные геномы двух особей (самки и самца) русской выхухоли (Desmana moschata). Исследователи провели филогенетический анализ, дополнив эволюционную историю семейства кротовых. Они выявили низкую степень гетерозиготности русской выхухоли — этот показатель описывает уровень генетического разнообразия популяции. Низкую степень гетерозиготности ученые связали с демографическим спадом популяции русской выхухоли, причем этот спад начался довольно давно — приблизительно 12 тысяч лет назад. Русская выхухоль занесена в Красную книгу России как находящийся под угрозой исчезновения вид, но новые данные показывают, что демографические показатели вида были на низком уровне еще задолго до человеческого вмешательства.

Фундаментальная медицина

3. Австралийские ученые подтвердили дисфункцию ионного канала TRPM3 при миалгическом энцефаломиелите и синдроме хронической усталости. Для исследования они использовали NK-клетки от 36 пациентов с миалгическим энцефаломиелитом и от 42 условно здоровых добровольцев; ранее было показано, что функция NK-клеток при этом заболевании нарушена. В двух лабораториях ученые независимо оценили активность ионного канала TRPM3 с помощью метода пэтч-кламп. В обоих случаях они пришли к одному и тому же выводу: активность TRPM3 снижена при миалгическом энцефаломиелите. Руководствуясь этим, ученые предлагают использовать его как биомаркер для данного заболевания.

4. Исследователи из США подробно описали синтез и тестирование YCT-529 — негормонального контрацептива для мужчин. Это вещество обнаружили в ходе поиска специфических ингибиторов рецептора ретиноевой кислоты альфа (RARα), а после модифицировали для улучшения активности и биосовместимости. Полученное соединение YCT-529 ингибирует RARα с IC50 = 1,2 нМ, причем селективно: его сродство к RARα в 300 раз выше, чем к RARβ и RARγ. В доклинических испытаниях на крысах исследователи показали, что натриевая соль YCT-529 имеет хорошую пероральную доступность и фармакокинетические параметры, причем за 28 дней приема лекарство не накапливалось. Одного приема препарата в день (0,75 мг/кг массы тела в течение 28 дней) было достаточно для снижения числа сперматозоидов в семенниках и подавления фертильности самцов. При этом эффект был обратимым, а даже при самой высокой проверенной дозе — 30 мг/кг — не наблюдалось никаких нежелательных явлений. YCT-529 уже прошел фазу 1 клинических испытаний, а в 2024 году началась фаза 1b/2а.

Органоиды

5. Ученые из Германии и Швейцарии получили васкуляризованные органоиды сетчатки из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) человека. Для васкуляризации исследовател и включили в органоиды эндотелиальные клетки, которые получали доставкой в иПСК транскрипционного фактора ETV2.2. Его экспрессия которого индуцировала дифференцировку в эндотелиальном направлении; полученные клетки в 3D-структурах были способны образовывать зрелые перфузируемые сосуды. Благодаря васкуляризации размер органоидов увеличился, как и степень выживаемости, а уровни гипоксии и апоптоза, напротив, снизились. Используя специальные микрофлюидные системы, ученые зарегистрировали электрофизиологическую активность аксонов ганглионарных клеток сетчатки — как спонтанную, так и стимулированную оптогенетическими методами.

Нейробиология

6. Исследователи из Великобритании и Финляндии оценили, насколько большой вклад распространенные аллели гена APOE вносят в развитие болезни Альцгеймера и деменции в целом. Для этого они проанализировали данные 171 105 и 289 150 пациентов в возрасте старше 60 лет из баз данных UK Biobank и FinnGen, соответственно. Они также учитывали данные позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для выявления β-амилоида у 4 415 участников исследования A4 и данные консорциума Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, в которых сравнивались нейропатологические характеристики пациентов с подтвержденной болезнью Альцгеймера и здоровых пациентов. В результате ученые выяснили, что 71,5-92,7% случаев болезни Альцгеймера связаны с носительством патологических аллелей APOE — ε3 и ε4. Для деменции в целом те же аллели были ответственны за развитие 44,4-45,6% случаев. Авторы работы заключили, что терапевтическое воздействие на APOE в теории могло бы предотвратить практически все случаи болезни Альцгеймера и половину случаев деменции.

Старение

7. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) выявили ряд транскрипционных факторов, отвечающих за старение и омоложение тканей. Они анализировали старение фибробластов человека с помощью метода Perturb-seq (он основан на секвенировании РНК отдельных клеток и внесения нарушений в работу отдельных генов с помощью CRISPR). Оказалось, что при старении нарушается работа транскрипционных факторов E2F3, EZH2, STAT3, ZFX. Модуляция их активности — оверэкспрессия E2F3 или EZH2 и подавление STAT3 или ZFX — приводила к омоложению клеток, т.е. обращала клеточное старение вспять, но не способствовала дедифференцировке. После такого омоложения клеток усиливалась их пролиферация, улучшался протеостаз и митохондриальная активность. В экспериментах на животных оверэкспрессия EZH2 в печени старых мышей уменьшала признаки стеатоза и фиброза печени, а также повышала толерантность к глюкозе.

Онкология

8. Исследователи из США создали «цифровые двойники» метаболизма глиом. Сначала ученые проанализировали метаболизм глиом, полученных от пациентов, отслеживая метаболиты с помощью меченого углерода и определяя экспрессию метаболических генов с помощью секвенирования РНК отдельных клеток. Затем, используя полученную информацию, ученые создали модель на основе машинного обучения — «цифровой двойник» опухолей. Модель валидировали на мышах с глиомой: благодаря «цифровым двойникам» можно было предсказывать ответ на те или иные лекарства, связанные с метаболизмом, и выбрать оптимальное лечение.

Вирус Эпштейна—Барр

9. Швейцарские и немецкие ученые показали, что при заражении B-лимфоцитов вирусом Эпштейна—Барр у мышей происходит инфильтрация B-клеток в оболочки мозга. Из-за этого возникают аутореактивные B-лимфоциты, специфичные к миелину. В норме такие B-клетки погибают, так как не доходят до лимфоузлов и Т-клеток, но вирус Эпштейна—Барр нарушает этот механизм, действуя через CD40L или LMP1 . В результате происходит демиелинизация, которая может соответствовать ранним стадиям рассеянного склероза. Действительно, у пациентов с рассеянным склерозом были обнаружены такие B-клетки и повышенная экспрессия LMP1 в мозге. О схожих результатах сообщил международный коллектив ученых в еще одной статье — ее авторы подтвердили при инфекции вирусом Эпштейна—Барр наличие B-клеток, презентирующих основной белок миелина MBP, и Т-клеток, способных реагировать на пептиды этого белка.

Шведские ученые также связали инфекцию вирусом Эпштейна—Барр и нейровоспаление. При иммунизации мышей белком вируса Эпштейна—Барр EBNA1 или собственным кальций-активируемым хлоридным каналом ANO2 у них возникали CD4+ Т-клетки, обладающие кросс-реактивностью на оба этих белка. Присутствия вирусного EBNA1 было достаточно для возникновения аутоиммунного энцефаломиелита, так как Т-клетки помимо него реагировали еще и на аутоантиген ANO2. Такие кросс-реактивные Т-клетки были обнаружены и при рассеянном склерозе, причем ANO2 оказался аутоантигеном у 57% пациентов с этим заболеванием.

Патогены и устойчивость

10. Международный коллектив ученых описал взаимодействия между пшеницей и ее грибком-паразитом — мучнистой росой — на молекулярном уровне. Вирулентность мучнистой росы обеспечивается эффекторными белками. Один из таких белков, AvrPm4, распознается киназой пшеницы Pm4: при взаимодействии Pm4 фосфорилирует AvrPm4, инактивируя его. Однако даже при наличии резистентности к мучнистой росе, опосредованной Pm4, грибок все равно может заразить пшеницу. Это связано с еще одним эффектором грибка — SvrPm4. Он препятствует распознаванию AvrPm4 в клетках пшеницы. Но пшеница может распознавать SvrPm4 иммунным рецептором Pm1a, вырабатывая резистентность и к этому эффектору. Ученые предположили, что генетическая модификация пшеницы, направленная на экспрессию и Pm4, и Pm1a, может обеспечить растению полноценную резистентность к мучнистой росе.

Вирусы и бактерии

11. Исследователи из разных стран в сотрудничестве с компанией Illumina секвенировали геномы 111 коал (55 триад, включавших обоих родителей и потомка) из одного американского и семи европейских зоопарков. Они проанализировали интеграцию в геномы коал двух ретровирусов — KoRV и phaCin-β, которые распространяются в их геноме и могут приводить к развитию рака. В некоторых случаях ретровирусы инегрировались в интрон онкогена SLC12A7, повышая его экспрессию, что увеличивало риск рака. В других случаях интеграции ретровирусов были, напротив, онкосупрессорными: например, интеграция в интрон онкогена SLC29A1 тоже повышала его экспрессию, но снижала риск рака. На основе полученных данных ученые разработали способ оценки генетического риска рака у коал, который может быть полезен для поддержания здоровья коал и сохранения вида.

12. Метагеномный анализ фекального микробиома 23 видов сумчатых выявил в общей сложности 3 686 прокариотических и 12 142 вирусных геномов. Более 80% этих геномов принадлежат ранее неизвестным видам. Исследователи отметили, что состав кишечной микробиоты значительно зависел от питания животных. В частности, у коал и у гигантского летучего кускуса микробиота отличается от микробиоты других сумчатых. При этом, хотя оба животных питаются листьями эвкалипта, различия есть и между двумя этими видами, что ученые связывают с возникновением разных приспособлений к такой диете. Исследователи также отметили, что в микробиоте животных, живущих в неволе, чаще встречались резистентные к антибиотикам штаммы по сравнению с микробиотой диких животных, что может указывать на влияние соседства с людьми.

13. Ученые из США выяснили , что резистентность ВИЧ к ленакапавиру — новому антиретровирусному препарату, который появился в прошлом году и который достаточно применять дважды в год, — возможна. Проанализировав изоляты вируса от участников двух клинических испытаний ленакапавира, ученые обнаружили 84 мутации в капсиде ВИЧ. В основном эти мутации приводили к изменению структуры белка капсида, что мешало связыванию препарата с ним. Однако чтобы получить такую мутацию, вирусу приходилось жертвовать своей способностью к репликации.

14. Исследователи из Канады и США описали механизм резистентности к лариоцидину — новому антибиотику из класса лассо-пептидов — у бактерии, которая его продуцирует. Бактерия Paenibacillus sp. M2 использует N-ацетилтрансферазу LrcE, чтобы ацетилировать лариоцидин и таким образом помешать ему связываться с рибосомами. Биоинформатический анализ выявил гомологи LrcE в других бактериальных штаммах, однако авторы уточняют, что это почвенные штаммы, которые не встречаются в клинических изолятах.