Синтез биоактивных сахаров при помощи синего света и другие новости недели

Неврология

1.Пациенты с миотонической дистрофией 1 типа (МД 1) страдают от спазмов и слабости мышц, к которым часто присоединяется расстройство аутистического спектра (РАС). Согласно опубликованному в Nature Neuroscience исследованию, развитие аутистических черт при МД1 связано с альтернативным сплайсингом РНК, в том числе сплайсингом мРНК тех генов, что вовлечены в возбудимость нейронов. Белки MBNL, которые в норме контролируют объединение экзонов в зрелую матричную РНК, утрачивали активность из-за экспансии повторов CТG в 3' нетранслируемой области гена протеинкиназы DM1 (DMPK). Эта мутация известна как причина МД1, но, кроме того, РНК с такой мутацией связывают MBNL и вызывают их дефицит. В свою очередь, это изменяет паттерны сплайсинга РНК генов риска аутизма, что у мышей приводит к нарушению коммуникации с сородичами и реакции на новые стимулы. Полученные результаты не только объясняют механизмы связи между МД1 и аутизмом, но и открывают новые возможности для разработки таргетной терапии, направленной на коррекцию молекулярных нарушений.

2.Ученые из США установили значение белков Imp и Sdc, которые необходимы для правильного развития нейронов и нейронных цепей и предотвращения эпилептических судорог. Снижение уровня любого из двух белков во время развития мозга повышало склонность мушек Drosophila melanogaster к судорогам, не затрагивая двигательную активность. Оказалось, что в нейронах Imp непосредственно связывался с мРНК Sdc и таким образом регулировал продукцию белка Sdc (синдекана), играющего важную роль в формировании межклеточных контактов и межнейронной сигнализации. Восстановление содержания Sdc при дефиците Imp ускорило восстановление мушек после судорог более чем в три раза. Поскольку оба белка эволюционно консервативны и присутствуют у млекопитающих, включая человека, обнаруженный путь быть полезен для понимания природы эпилептических расстройств у людей.

Метаболизм

3. Авторы статьи в журнале Neurology обнаружило, что метаболический синдром (МС) повышает вероятность наступления деменции до 65 лет. Они проанализировали информацию об окружности талии, артериальном давлении, содержании в крови глюкозы, триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) почти 2 миллионов жителей Южной Кореи в возрасте 40–60 лет. Метаболический синдром, который диагностировали по наличию трех и более компонентов (ожирение, гипертония, высокий уровень глюкозы и триглицеридов, низкий уровень ЛПВП), был у четверти участников. Среди тех, у кого выявили МС, риск развития деменции любого типа оказался выше на 24%; деменции, связанной с болезнью Альцгеймера — на 12,4%, сосудистой деменции — на 20,9%. Полный набор компонентов МС, женский пол, возраст 40–49 лет еще сильнее повышали вероятность раннего наступления деменции. Авторы работы предостерегли от вывода о том, что метаболический синдром является причиной ранней деменции, однако рекомендуют отслеживать изменения веса, артериального давления, характеристики обмена веществ для снижения возможного риска.

4. Исследователи из Японии и Канады нашли новую потенциальную мишень для борьбы с ожирением и его последствиями, включая кардиометаболические заболевания. Они создали линию мышей с неактивными генами регуляторных белков MOB Mob1a и Mob1b в зрелых клетках жировой ткани. Даже на обогащенном жирами рационе такие животные по сравнению с контрольными мышами продемонстрировали удивительную устойчивость к ожирению. У них возрос расход энергии, активировался процесс перехода белого жира в бурый, цвет которого связан с повышенным количеством митохондрий, снизились продукция активных форм кислорода и воспаление в жировой ткани. Показатели чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе у мышей с нокаутом Mob1 также улучшились. Большинство позитивных эффектов было связано с функцией оси YAP1-FGF21: активация YAP1 усиливала выработку фактора роста фибробластов FGF21, регулирующего обмен липидов и глюкозы.

5. Другая исследовательская группа из Японии изучила, как ожирение влияет на адаптацию метаболизма печени к голоду. Ученые сравнили молекулярные профили печени и плазмы крови мышей с ожирением и без него во время голодания. Затем построили метаболические сети, чтобы выявить взаимосвязи между веществами, уровень которых динамично изменялся в ответ на недостаток питания. Метаболическая сеть печени, реагирующая на голодание, у мышей с нормальным и лишним весом имела схожую структуру, однако в печени мышей с лишним весом те же биохимические реакции протекали с некоторой задержкой во времени из-за сниженной чувствительности к недостатку питательных веществ. Полученные результаты помогают лучше понять, почему при ожирении организм теряет способность гибко адаптироваться к голоду и, в частности, почему затрудняется потеря веса при интервальном голодании.

Фармсинтез

6. В производстве синтетических сахаров, входящих в состав антибиотиков, применяют драгоценные металлы, такие как платина и родий, что делает синтез дорогостоящим и токсичным. Ученые из США предложили инновационный подход: вместо драгоценных металлов молекула-донор углеводного фрагмента (диазотиогликозида) активируется синим светом, безопасным для живых организмов, или катализатором на основе железа. Подобный подход открывает новые возможности для мягкого и контролируемого синтеза, что особенно ценно при работе с чувствительными биологически активными молекулами, а также снижает финансовые затраты и вред окружающей среде, при этом продуктивность химических реакций остается высокой. Авторы предполагают, что этот подход поможет в разработке нового поколения лекарств, способных проникать через защитные барьеры патогенных микроорганизмов, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью.

Новые функции препаратов

7. Исследователи из США и Италии сообщили, что противовоспалительный препарат апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы типа 4, одобренный FDA для лечения псориаза и сопряженного с ним артрита, может стать перспективным средством для борьбы с алкогольной зависимостью. У крыс препарат снижал тягу к этанолу, а также болевую чувствительность в ответ на легкое прикосновение (у крыс она связана с алкоголизацией) сразу после употребления этанола и в периоды ограничения. Эффект проявлялся как у генетически предрасположенной к более высокому потреблению алкоголя линии (Marchigian Sardinian alcohol-preferring, msP), так и у контрольных крыс линии Wistar. Влияние препарата на передачу сигналов в мозге могло определяться генотипом и склонностью крыс к алкоголю: апремиласт усилил ГАМКергические сигналы в центральном ядре амигдалы, участвующем в регуляции боли, стресса и зависимости, только у крыс Wistar, но не у msP. Алкоголь повышал экспрессию генов фосфодиэстеразы-4 Pde4a и Pde4b, активность которой подавляет апремиласт, в мозге самцов, что указывает на связь этого фермента с чувствительностью к боли и алкоголю. Авторы работы планируют изучить, способен ли препарат уменьшать тревогу и другие негативные эмоциональные состояния, которые обычно возникают при отказе от алкоголя и способствуют возврату к его употреблению.

Микробиом

8. Исследователи из Израиля и Канады пришла к выводу, что изменения в составе кишечного микробиома могут быть причиной фибромиалгии — заболевания с характерной симметричной хронической болью в скелетных мышцах. Ученые пересадили мышам со стерильным кишечником микробиоту женщин с фибромиалгией, вследствие чего грызуны стали более восприимчивыми к боли и демонстрировали депрессивноподобное поведение. У них отметили признаки нарушения обмена нейроактивных аминокислот и активации путей IL-17, TNF в иммунных клетках, снижение уровня анальгезирующих желчных кислот. Трансплантация кишечных бактерий здоровых женщин и курс антибиотикотерапии улучшили состояние мышей, а также помогли 12 из 14 пациенток с фибромиалгией. Эти результаты открывают перспективы для разработки методов лечения фибромиалгии, основанных на коррекции состава микробиома.

Подробнее на PCR.news.

Старение

9. Иммунная устойчивость (immune resilience, IR), то есть способность поддерживать баланс между защитой от патогенов и контролем воспаления, может увеличить продолжительность здоровой жизни. Статья об этом опубликована в Aging Cell. Ключевое звено иммунной устойчивости — ген транскрипционного фактора TCF7, регулирующего размножение Т-клеток. Авторы статьи изучили мультиомиксные данные и историю перенесенных в течение жизни воспалительных заболеваний 17 500 человек. Оказалось, что люди с более высокой IR были устойчивее к возрастным недугам, включая сердечно-сосудистые патологии, болезнь Альцгеймера и инфекции, а также продемонстрировали более эффективный ответ на вакцинацию. Иммунная устойчивость в 40-летнем возрасте снижала вероятность смерти в 9,7 раз, что эквивалентно 15,5 дополнительным годам жизни. Защитный эффект IR был наиболее выражен в среднем возрасте (40–70 лет) и ослабевал после 70 лет. По мнению авторов работы, стратегии продления здоровой жизни, основанные на укреплении иммунной устойчивости, а не на лечении возрастных болезней, могут быть более перспективными.

Онкология

10. Исследователи из США раскрыли, почему Т-лимфоциты в опухолевой среде теряют противораковую активность. Используя специально разработанную питательную среду TIFM, которая точно имитирует состав межклеточной жидкости опухоли, они обнаружили важную роль двух метаболических факторов. Дефицит аргинина в опухолевой среде нарушал способность Т-клеток к размножению, но не влиял на их цитотоксические свойства. В то же время избыток фосфоэтаноламина (pEtn) вызывал серьезные нарушения в функции Т-лимфоцитов. Этот метаболит активировал этаноламиновый путь Кеннеди, из-за чего истощались количества важного сигнального липида — диацилглицерина (DAG) — и впоследствии страдала передача сигналов через Т-клеточный рецептор. Генетическая модификация опухолевых клеток, приводящая к снижению уровня pEtn, восстанавливала противоопухолевую активность Т-лимфоцитов и замедляла рост опухоли. Коррекция метаболических нарушений в опухолевой микросреде может стать новых подходом в иммунотерапии рака.

Подробнее на PCR.news.

11. Клетки рака молочной железы впадают в состояние покоя, оставаясь незамеченными в течение многих лет, но способны внезапно пробудиться и метастазировать. Международный коллектив ученых выявил молекулярный механизм, приводящий к их пробуждению. В частности, авторы работы установили, что факторы транскрипции OVOL1 и OVOL2 подавляли миграцию и размножение раковых клеток и стимулировали их переход в покоящееся эпителиальное состояние, имитируя естественное созревание клеток молочной железы. В то же время OVOL вызывали изменения, которые способствовали развитию окислительного стресса и повреждению ДНК в спящих клетках, что могло привести к их повторной активации.

Кардиология

12. Исследование, опубликованное в Nature, объясняет, почему инфаркты в начале суток (около 3 часов ночи) вызывают более обширные повреждения сердца по сравнению с дневными (около 15 часов). Эксперименты на мышах показали, что ключевая роль в этом принадлежит объединению в комплекс двух белков — BMAL1, регулирующего циркадные ритмы организма, и HIF2A, обеспечивающего адаптацию к недостатку кислорода. Пик активности этого комплекса приходится на раннее утро, что повышает уязвимость сердца в этот период. BMAL1-HIF2A контролировал экспрессию гена амфирегулина (AREG), непосредственно влияющего на степень повреждения. Фармакологическое воздействие на комплекс, в частности, активатором HIF вададустатом позволило защитить сердце от повреждения. При этом эффективность препарата возрастала, если его получение было синхронизировано с циркадными ритмами организма. Авторы работы считают, что время суток необходимо учитывать как критический фактор при назначении терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Болезнь Лайма

13. С расширением ареала клещей — переносчиков бактерии Borrelia burgdorferi – перед медицинским сообществом встает проблема борьбы с острой формой иксодового клещевого боррелиоза (болезни Лайма) и его осложнений. Два доклинических исследования, результаты которых опубликованы в Science Translational Medicine, предлагают новые варианты терапии и углубляют понимание патогенеза этого коварного заболевания, против которого нет вакцин. Последующие клинические испытания позволят оценить эффективность предложенных подходов для лечения людей.

В первом исследовании ученые сосредоточилось на поиске альтернатив стандартному лечению боррелиоза высокими дозами доксициклина. Бета-лактамный антибиотик пиперациллин показал исключительную эффективность против B. burgdorferi в экспериментах in vitro и in vivo: он устранял возбудителя болезни при дозировке в 100 раз меньшей, чем доксициклин. Действие пиперациллина отличалось избирательным характером в отношении боррелий, не нарушая состав кишечной микробиоты, что существенно сократило побочные эффекты, характерные для стандартной терапии.

14. Вторая работа выявила молекулярные причины сохранения симптомов болезни Лайма после лечения. На мышиной модели ученые установили, что пептидогликан в составе клеточной стенки B. burgdorferi (PGBb) обладает уникальной способностью накапливаться и задерживаться в тканях печени до нескольких недель после уничтожения бактерий. Вероятно, пептидогликан как антигенное вещество продолжает стимулировать иммунную систему и провоцировать воспаление.