Сон беременных тараканов и другие новости недели

Сон

1. Исследователи из США выяснили, что нарушение сна во время беременности вредит и беспозвоночным. Они мешали спать беременным самкам живородящего таракана Diploptera punctata на протяжении всей беременности, помещая их на качающиеся платформы на пять минут дважды или четырежды в течение дня (эти насекомые спят днем и активны ночью). В контрольной группе, которую не беспокоили, беременность в среднем длилась около 70 дней, тогда как нарушение сна приводило к увеличению ее срока. Так, у самок, которым мешали спать дважды в день, беременность длилась около 80 дней, а у тех, кого беспокоили по четыре раза — 95 дней. У самок, которым ученые мешали спать всего десять дней, начиная с 50 дня беременности, вдвое снижались уровни транкриптов белков «молока», которым они кормят развивающееся потомство. В то же время беспокойство в период активности (ночью) не влияло на экспрессию. Авторы предположили, что продолжительность беременности увеличивается именно из-за снижения экспрессии молочных белков, поскольку потомству в таких условиях требуется больше времени для созревания. На количество потомков нарушение сна не повлияло.

Диабет

2. Почти сорок лет наблюдений за тремя когортами работников здравоохранения показали, что интенсивное потребление картофеля — особенно картофеля фри — связано с повышенным риском сахарного диабета 2 типа у мужчин и женщин. Из 205 тысяч участников за время наблюдения у 22 тысяч развился сахарный диабет 2 типа. Каждые три порции картофеля (в любом виде) в неделю увеличивали риск развития заболевания на 5%, а три дополнительные порции картофеля фри — на 20%. При этом употребление только вареного или запеченного картофеля или пюре не было связано с увеличением риска диабета. Это указывало на то, что основным фактором риска был именно картофель фри. Дополнительный анализ показал, что замена трех порций картофеля цельнозерновыми продуктами снижала риск диабета на 8 процентов, а замена трех порций картофеля фри — на 19 процентов. У тех, кто заменял картофель на рис, риск диабета, напротив, повышался.

3. В журнале Cell Metabolism опубликовали статью, раскрывающую патогенез сахарного диабета 2 типа. На мышиной модели ученые показали, что дефицит HNF1A только в бета-клетках поджелудочной железы вызывает характерную для заболевания нечувствительность к глюкозе. В человеческих бета-клетках и мышиных островках поджелудочной железы мутация в HNF1A приводила к снижению экспрессии 129 генов, регулирующих окислительный стресс, метаболизм липидов и сплайсинг РНК. В частности, в мышиных бета-клетках с мутацией было нарушено 864 события сплайсинга, а в человеческих — 2362. Большинство из них представляли собой включение лишних экзонов или пропуск нужных. Одним из основных регуляторов сплайсинга, экспрессия которого была снижена, был ген A1CF, транскрипцию которого контролирует HNF1A. Также ученые показали, что генетические варианты, при которых уровень A1CF в островковых клетках снижен, связаны с повышенной гликемией и большей уязвимостью к диабету 2 типа. 

4. Исследователи из США и Швеции провели не требующую иммуносупрессии трансплантацию генетически модифицированных донорских бета-клеток мужчине с диабетом 1 типа, которым он страдал с детства. Чтобы избежать Т-клеточного отторжения, ученые с помощью CRISPR-Cas12b инактивировали в донорских клетках гены B2M и CIITA, необходимые для работы лейкоцитарных антигенов. С помощью лентивирусной трансдукции в эти же клетки внесли дополнительные копии гена CD47, что способствовало ингибированию макрофагов и NK-клеток. Через небольшой разрез на руке мужчине в мышцу ввели почти 80 миллионов генномодифицированных клеток. Клетки выжили и на протяжении двенадцати недель нормально функционировали, на что указывал стабильный уровень С-пептида в крови пациента. Поскольку исследование было пилотным, ученые ввели пациенту лишь 7% от того количества клеток, которое позволило бы ему отказаться от инъекций инсулина. Тем не менее, стало ясно, что предотвратить отторжение донорских бета-клеток с помощью генных модификаций возможно. 

Нейробиология

5. Ученые из США облегчили боль у мышей с дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава, введя в этот сустав ботулотоксин. Инъекция снизила гиперчувствительность и боль в области сустава, а также упростила для грызунов прием пищи. Визуализация кальция in vivo показала, что ботулотоксин подавляет как спонтанную, так и вызванную внешним стимулом активность нейронов в ганглиях тройничного нерва. Это происходит благодаря тому, что в нейронах после инъекции снижается экспрессия болевых рецепторов TRPV1, TRPA1 и TRPC1, а также белка-переносчика глутамата VGLUT2. 

6. В Nature вышла статья о том, как микроглия стимулирует эмбриональный нейрогенез человека. На посмертных образцах мозга эмбрионов и новорожденных ученые продемонстрировали, что во втором триместре беременности микроглия начинает накапливаться вблизи нейробластов — предшественников ГАМКергических интернейронов — в медиальных ганглиозных возвышениях и выделяет инсулинопободный фактор роста 1 (ИФР-1). Сами же нейробласты экспрессируют рецептор к ИФР-1. Далее на органоидах ганглиозных возвышений исследователи воспроизвели ту же картину и показали, что без микроглии плотность пролифелирующих нейронных предшественников снижается. То же наблюдалось, когда ученые трансплантировали в органоиды мутантную микроглию, которая не синтезировала ИФР-1, или когда они обработали органоиды антителом к ИФР-1. Обработка органоидов без микроглии инсулиноподобным фактором роста, напротив, усилила пролиферацию предшественников — так, как если бы микроглия в них была. Ученые заключили, что выделяемый микроглией ИФР-1 стимулирует нейрогенез в мозге плода человека. Дополнительно они показали, что у мышей такого не наблюдается. 

7. Нейробиологи из США показали, как дофамин помогает мышам научиться избегать угрожающих стимулов. Они обучали грызунов избегать удара током, который следовал за тридцатисекундным звуковым сигналом: пока звучал сигнал, у мышей была возможность запрыгнуть на платформу, где они будут в безопасности. Мыши учились медленнее, если им оптогенетически подавляли активность дофаминовых нейронов, проецирующихся из вентральной области покрышки в медиальную фронтальную кору. В этом случае грызуны реже запрыгивали на платформу вовремя, особенно в первые два дня тренировок: чаще они делали это уже постфактум, получив удар. Фиброфотометрия показала, что во время удара током уровень дофамина в префронтальной коре резко увеличивается, однако по мере повторения этот эффект ослабевает. Перед тем, как мышь запрыгивала на платформу, то есть перед реакцией избегания, уровень дофамина тоже увеличивался, а после успешного избегания — резко падал. Со временем, когда грызуны уже научились избегать угрозы, и она перестала быть для них новой, дофамин перестал снижаться после избегания. В этих случаях оптогенетическое подавление дофаминовых нейронов не влияло на реакцию, и авторы пришли к выводу, что дофаминовая сигнализация важна только во время обучения.

Грибковые инфекции

8. Патогенный водный грибок Batrachochytrium dendrobatidis, вызывающий нередко смертельный хитридиомикоз у земноводных, снизил смертность стеклянных креветок. Это обнаружили биологи из США, введя креветкам метаболиты B. dendrobatidis. Ранее было показано, что низкие дозы этих метаболитов могут действовать на земноводных подобно вакцине, защищая их от инфицирования в будущем или снижая патогенную нагрузку. У креветок в ответ на введение метаболитов снизилось число сердечных сокращений на 20%, а также они стали менее интенсивно реагировать на угрозы. Но в то время как хитридиомикоз поражает кожные покровы земноводных и нарушает их дыхание, жабры креветок не были повреждены. Смертность креветок после воздействия метаболитов снизилась почти на 50% по сравнению с креветками из контрольной группы, которые получали просто воду. Авторы заключили, что метаболиты B. dendrobatidis не вредны для этих беспозвоночных, однако отметили, что требуются дополнительные исследования. Важно и то, что состав метаболитов грибка точно не известен и может меняться в зависимости от окружающей среды. 

Генетика

9. Количество мутаций в митохондриальной ДНК человеческих ооцитов не увеличивается с возрастом, сообщили авторы статьи в Science Advances. С помощью дуплексного секвенирования они проанализировали мутации мтДНК в отдельных ооцитах, крови и слюне 22 женщин в возрасте от 20 до 42 лет. В результате обнаружилось 4643 мутации, из которых 3525 ученые с высокой долей вероятности отнесли к мутациям, возникшим de novo — не унаследованным и не зародышевым. При этом частота мутаций в в ооцитах была в 17–24 раза ниже, чем в крови и слюне. С возрастом частота мутаций значительно увеличивалась в крови и в слюне — в самой старшей возрастной группе она была более чем на 30 процентов выше, чем в самой молодой, — но не увеличивалась в ооцитах. Кроме того, мутации с высокой частотой аллелей в мтДНК ооцитов чаще располагались в некодирующих областях.

Онкология

10. Ученые из Израиля и США нашли способ предотвратить развитие сильного физического истощения — кахексии — у мышей с раком легких и поджелудочной железы. Они показали, что системное воспаление, вызванное опухолью, нарушает функцию блуждающего нерва, в результате чего в печени снижается уровень белка HNF4α — из-за этого развивается кахексия. Ваготомия, химическая блокада с помощью ботулотоксина или гексаметония или электрическая блокада правого блуждающего нерва снижали проявления истощения и восстанавливали функцию печени. Эти вмешательства также усиливали реакцию на химиотерапию и выживаемость грызунов, хотя и не влияли на рост опухоли. При этом ваготомия работала даже в случае неинервированной опухоли, а электрическая инвазивная блокада действовала не более 36 часов, то есть ее необходимо было повторять каждый день. Также ученые показали, что неинвазивная электрическая стимуляция блуждающего нерва с помощью электродов на шее тоже эффективна, причем не только для мышей, но и для свиней.

11. Опухолевые метастазы в костной ткани плохо поддаются терапии — и ученые из Китая и США выяснили, почему. Они продемонстрировали, что у мышей и людей с онкологией в микросреде костных метастазов появляется много незрелых нейтрофилов, которые экспрессируют регуляторный фактор CHI3L3 и ингибируют противоопухолевый ответ CD8⁺ T-клеток. Ученые описали сигнальный путь, управляющий экспрессией CHI3L3: его активировал белок DKK1. Когда в мышиной модели DKK1 заблокировали, нейтрофилы начали созревать, размеры метастазов уменьшились, а также усилился ответ на блокаду иммунных контрольных точек. Ученые отметили, что полученные результаты могут повлиять на будущие терапевтические стратегии, поскольку антитело против DKK1 уже проходит клинические испытания.

Аллергия

12. Ученые из Швейцарии обнаружили, что развитие аллергического воспаления в легких зависит от гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). У мышей с нокаутом GM-CSF или его рецептора резко снижалось количество дендритных клеток, запускающих воспалительную реакцию в ответ на попадание в организм аллергена. Также исследователи показали, что источником GM-CSF служат альвеолярные клетки 2 типа: делеция GM-CSF именно в них также снижала как количество дендритных клеток, так и воспалительную реакцию. GM-CSF способствовал выживанию дендритных клеток, усиливая экспрессию антиапоптотического гена Bcl2a1.

Болезнь Альцгеймера

13. Исследователи из США показали, что недостаток лития связан с когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера (БА). Анализ уровней 27 металлов в мозге и крови людей без когнитивных нарушений или с ними, а также с БА показал, что у пациентов с когнитивными нарушениями разной степени тяжести снижен уровень лития в коре. При этом литий накапливался в амилоидных бляшках — и чем сильнее были когнитивные нарушения, тем больше его было. Затем ученые подтвердили результаты на мышиной модели БА. Нехватка лития в диете мышей привела к снижению уровня этого металла в плазме крови и префронтальной коре. В то же время у мышей на такой диете наблюдалось более интенсивное отложение бета-амилоида в гиппокампе и фосфорилированного тау-белка в мозге, потеря синапсов, аксонов и миелина, а также провоспалительная активация микроглии. Нехватка лития меняла транскриптом нейронов, олигодендроцитов и микроглии. Также дефицит лития приводил к ухудшению памяти — как у мышей с БА, так и у здоровых мышей. Такие последствия частично удалось обратить вспять, введя мышам соль лития. 

Подробнее — на PCR.NEWS 

Старение

14. Полногеномный поиск ассоциаций, охватывающий почти миллион пациентов, в сочетании с протеомикой помог обнаружить 45 новых генетических вариантов, ассоциированных с возрастной слабостью, то есть слабостью при старении. В частности, исследователи подтвердили участие генов CHST9, C6orf106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 и PPP6C, а также белков MET, CGREF1 и APOE плазмы крови в развитии слабости при старении у людей. Авторы статьи говорят именно о причинной связи, и рассчитывают, что это обнаружение углубит понимание механизмов старения.