Дефицит лития может способствовать развитию болезни Альцгеймера

Ученые идентифицировали важные факторы риска развития болезни Альцгеймера (БА), связанные с диетой, образом жизни и окружающей средой, но остается неясным, что инициирует болезнь. Одним из факторов риска БА является нарушение гомеостаза металлов. Обычно исследуют влияние токсичных металлов (железа, меди, цинка), которые способствуют агрегации β-амилоидов, фосфорилированию тау-белка и окислительному стрессу у моделей БА. Но металлы также важны для здоровья мозга. Неясно, как их недостаток влияет на развитие болезни.

Исследователи из США проанализировали содержание 27 металлов в мозге и плазме людей без когнитивных нарушений, с легкими когнитивными нарушениями, а также с БА. Анализировали префронтальную кору, которая сильно затронута при БА, и мозжечок, в котором не детектируют такие значительные нарушения. Авторы отметили, что только уровни лития снижались в префронтальной коре людей с легкими когнитивными нарушениями и БА, но не в мозжечке. Содержание лития в плазме у этих людей не отличалось от контролей.

Далее авторы сравнили содержание лития в амилоидных бляшках и в областях мозга без бляшек. Действительно, в бляшках было больше лития, и его уровень возрастал при переходе от легких когнитивных нарушений к БА. Более низкие уровни лития в областях коры без бляшек были ассоциированы с более низкими оценками в тестах на эпизодическую и семантическую память и низким индексом когнитивных функций.

У мышиной модели БА в агрегатах амилоида-β тоже был повышены уровни лития по сравнению с областями без отложений амилоида. Более того, лития в областях без амилоида у мышиной модели БА было меньше, чем у мышей дикого типа, что говорит о поглощении свободного лития бляшками.

Уменьшение содержания лития в диете мышей на 92% повлекло за собой снижение уровня лития в плазме (на 89%) и в коре без бляшек (на 47–52%). У мышиных моделей БА такая диета вызывала более интенсивное отложение амилоида-β в гиппокампе. А у стареющих мышей дикого типа в гиппокампе повышались уровни Aβ42, патогенного типа амилоида-β. Более того, дефицит лития способствовал накоплению фосфорилированного тау у мышиных моделей БА. Такие мыши хуже обучались, у них страдала долговременная память. Зрительное восприятие, активность и исследовательское поведение не были затронуты. Однако память пострадала и у мышей дикого типа при дефиците лития.

Авторы секвенировали РНК единичных ядер в гиппокампе мышиной модели БА на диете с дефицитом лития. Относительное количество различных типов клеток не изменилось на диете. Но транскриптом изменялся значительно. В возбуждающих нейронах гены, относящиеся к синаптическому сигналингу, организации и передаче, были подавлены, тогда как транспорт электронов и пути нейродегенерации и БА, экспрессировались более активно. В олигодендроцитах гены, отвечающие за формирование оболочки аксонов и миелинизацию, а также за развитие нейронных проекций, были значительно подавлены. В астроцитах пути нейродегенерации, цепи переноса электронов и транспорта одновалентных катионов были активированы. Анализ протеома подтвердил, что количество синаптических белков и миелина снизилось, а количество белков нейровоспаления, метаболизма липидов и организации митохондриальной мембраны выросло. Изменения транскриптома были похожи на те, что происходят в мозге человека при БА. Дальнейшие исследования подтвердили, что литий играет важную роль в поддержании работы синапсов и целостности миелиновой оболочки.

Анализ микроглии показал, что недостаток лития оказывал схожий эффект на мышей, моделирующих БА, и дикого типа. Гены, экспрессия которых повышалась при дефиците лития, были ассоциированы с БА и нейродегенерацией, электрон-транспортной цепью и дыханием, регуляцией образования амилоидных фибрилл, трансляцией и окислительным стрессом. Гены, экспрессия которых снижалась, были связаны с реакцией на повреждение ДНК, клеточным ответом на стресс, импортом в клетку и катаболизмом белков. То есть дефицит лития изменял транскриптом микроглии схожим с БА образом, а также провоцировал развитие провоспалительного состояния и нарушал выведение амилоида-β.

Сигнальный путь Wnt–β-катенина был значительно затронут дефицитом лития и, как предполагалось, подавлен в микроглии, возбуждающих нейронах и олигодендроцитах. Уровни GSK3β (ключевого регулятора сигналинга β-катенина), как и его активность, тоже были повышены в нейронах, олигодендроцитах и микроглии. Ингибитор GSK3β CHIR99021 предотвращал активацию микроглии и нормализовал уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов. Лечение CHIR99021 обратило вспять повышенное отложение амилоида-β и фосфорилирование тау, а также восстановило количество олигодендроцитов и экспрессию миелина.

Авторы искали соли лития, которые не связывались бы так сильно с отложениями амилоида. В конце концов выбрали оротат лития (C5H3LiN2O4). При введении оротата лития взрослым мышам, моделирующим БА, физиологическая доза почти полностью предотвратила отложение бляшек амилоида-β и накопление фосфо-тау; при более запущенной форме болезни эти агрегаты могут уменьшиться. Транскриптом нормализовался под действием солей лития, а обучаемость и память мышей улучшились.

Чтобы исследовать влияние лития на нормальное старение мозга, низкие дозы оротата лития вводили мышам дикого типа в возрасте от 12 до 24 месяцев. Это привело к умеренному повышению средних уровней лития в сыворотке и коре головного мозга. Оротат лития практически полностью предотвратил возрастной микроглиоз и астроглиоз в гиппокампе, коре и мозолистом теле. Более того, он снизил возрастную выработку провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β и восстановил способность микроглии выводить амилоид-β. Низкие дозы оротата лития предотвращали возрастные провоспалительные изменения, потерю синапсов и снижение когнитивных способностей у мышей без признаков токсичности.

В настоящее время в доклинических исследованиях БА используют в основном карбонат лития и хлорид лития, однако эти формы дали неоднозначные результаты в клинических испытаниях. Клинические испытания оротата прояснят, действительно ли литий способен изменить течение БА. Терапевтические дозы оротата, используемые в данном исследовании, могут быть эквивалентны более низким клиническим дозам лития, чем те, которые в настоящее время используются для карбоната. Это, вероятно, улучшит его профиль безопасности по сравнению с профилем безопасности карбоната, который имеет узкий диапазон, в котором он обеспечивает терапевтический эффект без нежелательных явлений.

Малые дозы препаратов лития не облегчают неврологические симптомы долгого ковида