Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 28 марта — 3 апреля

Сборка рибосом, механизм развития хориоамнионита, воспаление у мышей с ожирением, движение филоподий клеток и бактерий в коллоидах, а также многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Молекулярная биология

1. Исследователи из Юго-западного медицинского центра Техасского университета показали способность нескольких генов к контролю сборки рибосом. Результаты  опубликованы в Cell Reports. Для изучения биогенеза рибосом в человеческих клетках ученые использовали комбинацию из нескольких методик: полногеномный скрининг с нокаутированием генов, а также специально созданная для этого исследования методика Ribo-SNAP, которая позволяет дифференцированно маркировать новые и уже существующие рибосомы. Методика, разработанная исследователями, также позволяет сравнить уровни уже существующих и новых рибосом, а также оценить степень их сборки. Исследование позволило выявить четыре ключевых для биогенеза рибосом гена — C1ORF109SPATA5SPATA5L1 и CINP. Продукт этих генов — белковый комплекс, участвующий в фолдинге рибосом. Аллельные варианты SPATA5SPATA5L1 и CINP связаны с микроцефалией, умственной отсталостью, потерей слуха и судорогами у людей. Ученые выяснили, что два аллельных варианта SPATA5 нарушают биогенез рибосом, вызывают дефекты продукции рибосом и трансляции мРНК при этих состояниях. Исследователи задаются вопросом, почему именно нервная система наиболее чувствительна к нарушениям биогенеза рибосом. Этот вопрос может стать предметом дальнейшего изучения группы.

Старение

2. Группа японских исследователей изучила связь между ежедневной физической активностью и риском деменции, приводящей к снижению дееспособности. Статья  опубликована в JAMA Network. Авторы проанализировали данные 43 896 пациентов в возрасте от 50 до 79 лет за 2000–2003 год. Статистический анализ показал, что риск деменции в группе с высокой физической активностью был значительно ниже, чем в группе с низкой активностью, причем как у мужчин, так и у женщин. Такая же картина сохранялась и у людей с физической активностью от умеренной до высокой, и у людей, занимающихся физической активностью время от времени. Однако когда из статистической выборки исключили мужчин, у которых деменция развилась в течение семи лет после стартовой точки начала исследования, и женщин, у которых деменция развилась в течение восьми лет, эти ассоциации исчезли. Значимые ассоциации между риском деменции и физической активностью также показаны внутри группы, занимавшейся физической активностью время от времени. Полученные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень физической активности от средней до высокой связан со снижением риска деменции, приводящей к недееспособности, у мужчин.

Акушерство и гинекология

3. Группа исследователей, возглавляемая учеными из Медицинского центра детского госпиталя Цинцинати, описала механизм развития хориоамнионита. Статья  опубликована в Science Translational Medicine. Хориоамнионит — осложнение беременности, при котором воспаление может привести к повышенному риску заболеваний респираторными заболеваниями у плода. Исследователи показали на животной модели (для эксперимента использовались макаки-резусы), что воспаление у беременной самки приводит к нарушению развития внутренней поверхности легких плода, наносит значительное повреждение альвеолярным структурам, в частности, нарушается дифференциация альвеолярных пневмоцитов первого типа и специализированного капиллярного альвеолярного эндотелия. РНК-секвенирование единичных клеток показало, что перинатальное воспаление нарушало генезис альвеол, уменьшало газообменную поверхность легких и, как следствие, приводило к хроническим болезням легких у плода. Блокада воспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β восстанавливала ключевые сигнальные пути и улучшало альвеологенез у плода. Эти данные, как считают исследователи, позволяют по-новому взглянуть на патофизиологию развития повреждения легких.

Новые препараты

4. Группа ученых из Каролинского института и других европейских исследователей идентифицировала новое средство для борьбы с диабетом, которое предотвращает повышение глюкозы в крови и сохраняет активность производящих инсулин бета-клеток. Статья  опубликована в Science Translational Medicine. При диабете бета-клетки должны производить большое количество инсулина, что приводит к гипоксии. Гипоксия повышает уровень белка HIF-1α, который, в свою очередь, понижает активность бета-клеток. На животной модели показано, что ингибитор HIF-1α PX-478 (экспериментальное лекарство от рака) предотвращает повышение гликемии и прогрессию диабета, поддерживая нормальную концентрацию инсулина в плазме крови. У мышей с диабетом, индуцированным стрептозоцином, PX-478 улучшал восстановление гомеостаза глюкозы. Изолированные из этих мышей островки Лангерганса показали повышенную экспрессию генов, вовлеченных в функционал бета-клеток, ингибирование маркеров дедифференциации и формирование зрелых инсулиновых гранул. Повышенную секрецию инсулина в ответ на использование PX-478 подтвердили эксперименты на органоидах, полученных из клеток человека. Исследователи считают, что PX-478 может быть более успешным лекарством для лечения диабета 2 типа, так как поддерживает работу бета-клеток при повышенной активности метаболизма.

5. Совместная работа ученых из США и Канады посвящена механизму возможного воздействия терапевтических препаратов на некодирующие РНК. Исследование  опубликовано в Nature. Группа из Общеклинической больницы штата Массачусетс, под руководством которой проведено исследование, давно изучает роль РНК в инактивации Х-хромосомы. Согласно новому исследованию, возможно предотвратить инактивацию X-хромосомы, используя химические соединения. Исследование сосредоточилось на некодирующей РНК Xist, которая отвечает за сайленсинг генов на Х-хромосоме. Исследователи провели анализ 50 000 соединений, которые могут вступить во взаимодействие с молекулой Xist, и обнаружили соединение X1. X1 предотвращает связывание участка Xist, называемого RepA, и белков PRC2 и SPEN, что необходимо для инактивации Х-хромосомы. В результате инактивация становится невозможной. В норме участок RepA может складываться в 16 конформаций, но связывание с X1 вызывает принятие одной универсальной конформации. Конформационные изменения не дают RepA связаться с PRC2 и SPEN. Исследование может помочь как в терапии генетических заболеваний, связанных с мутациями в генах Х-хромосом (синдром Ретта, синдром ломкой Х-хромосомы), так и в разработке других лекарств, таргетирующих РНК.

Воспаление

6. Статья о влиянии ожирения на иммунную систему организма  вышла в Nature. Большая команда ученых из США, Австралии, Китая и Южной Кореи выявила принципиальное различие в механизме воспалительного процесса у мышей с ожирением и «худых» мышей. Для исследования использовали мышей с атопическим дерматитом. При аутоиммунных заболеваниях и аллергиях происходит сверхактивация Т-хелперов (TH1, TH2, и TH17). Ученые выяснили, что у мышей с атопическим дерматитом и ожирением при воспалении активны клетки TH17, тогда как у мышей без ожирения с атопическим дерматитом активируются клетки TH2. Таким образом, у животных с ожирением не больше уровень воспаления, а задействован другой механизм. Этот факт влияет и на терапию заболевания. Так, терапия, работающая для «худых» мышей, приводила к ухудшению состояния мышей с ожирением. Секвенирование РНК единичных клеток и полногеномный анализ показали, что у мышей с ожирением снижена активность пероксисомного активируемого пролифератором рецептора гамма (PPARγ) в клетках TH2 по сравнению с «худыми» мышами. PPARγ необходим в том числе для того, чтобы предотвратить аберрантное воспаление, не обусловленное TH2. Использование молекулы-агониста PPARγ снизило развитие воспаления, обусловленного TH17, у мышей с ожирением, что дало возможность нормально работать терапии.

7. Статья в Nature от американских и японских ученых  описывает новый подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи обнаружили, что делеции гена, кодирующего белок TRPM2 (Ca2+-permeable transient receptor potential melastatin 2) у Apoe−/− мышей приводили к снижению уровня атеросклероза. Недостаток экспрессии Trpm2 снижал уровень поглощения окисленных липопротеинов низкой плотности макрофагами, что, в свою очередь, понижало инфильтрацию макрофагов, формирование «пенных клеток» (макрофагов с гранулами липидов) и воспалительный ответ. Активация рецептора окисленных липопротеинов низкой плотности — CD36 — индуцирует активность TRPM2 и наоборот. На культуре клеток макрофагов показано, что TRPM2 активируется лигандами окисленных липопротеинов низкой плотности, воздействующими на CD36, и тромбоспондином-1, а делеция Trpm2 или ингибирование активности его продукта (TRPM2) подавляет сигнальный каскад CD36. Новым объектом исследования ученых стала экспрессия Trpm2 в моноцитах (предшественниках макрофагов) и корреляция этой экспрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей. Trpm2 может стать как новым маркером заболевания, так и потенциальной терапевтической целью, считают исследователи.

Онкология

8. Исследование группы ученых из США и Европы пролило свет на механизмы возникновения мезотелиомы. Статья  опубликована в Nature Communications. Мезотелиома — рак мезотелия (ткани, выстилающей внутреннюю поверхность многих органов, например, плевру или перикард), частой причиной которого является вдыхание асбеста. Исследователи использовали модельных животных (рыбок данио и мышей), а также клеточные лини мезотелиомы человека. Они обнаружили, что в механизме онкогенеза задействовано «включение» экспрессии гена hand2, ключевого белка, необходимого при эмбриогенезе для формирования мезотелия. В случае взрослых животных реактивация HAND2 приводит к росту клеток мезотелия и их миграции, как это происходило в эмбрионе, считают исследователи. Ученые также показали, что не все случаи мезотелиомы включают в себя активацию HAND2. Возможность терапии, направленной на HAND2, станет дальнейшим объектом исследования группы.

9. Ученые из Дании  опубликовали в Nature Communications статью, в которой они описывают движение филоподий клеток. Филоподии — это структуры на поверхности эукариотических клеток, в основе которых лежит белок актин. Они помогают клетке исследовать окружение и обеспечивают химический сигналинг. В статье показано, что филоподии исследуют трехмерное внеклеточное пространство, комбинируя рост и сжатие с осевым скручиванием и изгибанием. Основным механизмом движения филоподий является скручивание актинового стержня. Исследователи отслеживали целые филоподии в трехмерном пространстве, а также проводили измерение актинового стержня внутри филоподии. Для этого они использовали специальные флуоресцентные шарики, покрытые витронектином, которые обеспечивали связывание непосредственно с интегрином. Интегрин, в свою очередь, связывал эти шарики с актиновым стержнем. Изображения получали при помощи конфокального микроскопа. Движения филоподий, по мнению исследователей, напоминают движения щупалец осьминога. Также авторы считают, что изучение механизма движения филоподий клеток может быть важно при терапии рака, так как филоподии могут помогать раковым клеткам изучать окружение, избегать терапии и распространятся в организме.

10. Ученые из Европы и США  опубликовали в eLife статью о связи старения и риска развития рака. Известно, что эпигенетические маркеры, влияющие на регуляцию работы хроматина, меняются с возрастом. Наилучшим образом с возрастом коррелируют паттерны метилирования ДНК. В новом исследовании ученые использовали модели, названные «эпигенетическими часами», которые основываются на изменении метилирования ДНК с возрастом. Были выбраны четыре модели, две «первого поколения», которые связывают паттерны метилирования с хронологическим возрастом, и две «второго поколения», которые используют маркеры, ассоциированные с повышенным риском болезней, связанных с возрастом. Полногеномный анализ с использованием моделей эпигенетических часов показал, что уровни ускорения эпигенетического старения (ускорение эпигенетического старения — это феномен, при котором биологический возраст индивидуума выше хронологического) связаны с повышением риска развития колоректального рака.

Микробиология

11. Фундаментальная работа, посвященная переосмыслению механизмов репарации ДНК у бактерий,  вышла в Nature. До настоящего времени считалось, что репарация, совмещенная с транскрипцией (обеспечиваемая РНК-полимеразой, является частным случаем эксцизионной репарации), не играет значимой роли в общей репарации ДНК. В новой работе авторы опровергают это утверждение и доказывают, что эксцизионная репарация нуклеотидов в бактериях в большинстве случаев связана с РНК-полимеразой. Авторы утверждают, что ранние исследования не могли представить полной картины, поскольку в них были предприняты попытки воссоздать взаимодействия белковых комплексов вне живой клетки. В новом исследовании авторы использовали технологию масс-спектрометрии, чтобы картировать расстояния между химически связанными белками и определить взаимодействие белковых комплексов эксцизионной репарации нуклеотидов в живых клетках. Полученные данные загружали в специально созданные компьютерные симуляции, чтобы получить реалистичные структурные модели. Исследование показало, что именно РНК-полимераза служит первичным сенсором повреждения ДНК, а также платформой для рекрутирования белков, вовлеченных в эксцизионную репарацию нуклеотидов. Мономеры uvrA и uvrD связаны с РНК-полимеразой постоянно, а при обнаружении повреждения ДНК рекрутируется еще один мономер UvrD, формируя димер с хеликазной активностью. Для инициации процесса репарации рекрутируются UvrA и UvrB. Согласно исследованию, этот механизм превалирует в большинстве случаев репарации ДНК. Исследование также показало, что этот механизм не столь зависим от молекулы Mfd, как считалось ранее.

12. Португальские исследователи в коллаборации с американскими коллегами  обнаружили новый механизм, с помощью которого может быть продлено время существования молекул РНК. Ученые обнаружили что РНК вариантных поверхностных гликопротеинов (VSG) в микроорганизме Trypanosoma brucei, вызывающем африканский трипаносомоз, имеет в своем составе значительное количество N6-метиладенозина. При этом 50% всего N6-метиладенозина приходится на поли(А)-хвост молекул РНК. Включение N6-метиладенозина в поли(А)-хвост транскриптов VSG обусловлено 16-мерным мотивом в 3'-нетранслируемом регионе генов VSG. Удаление этого мотива приводило к транскриптам с поли(А)-хвостом без N6-метиладенозина. Включение N6-метиладенозина в поли(А)-хвост молекулы РНК позволяет ей дольше просуществовать в клетке, т.к. перед деаденилированием и деградацией мРНК необходимо удалить N6-метиладенозин. Исследователи считают, что регуляция стабильности РНК является одной из детерминант вирулентности T. brucei и что подобный механизм может иметь место и в клетках человека.

13. Исследователи из Университета Миннесоты вместе с коллегами из Китая изучили движение бактерий в сложных неньютоновских жидкостях. Исследование  опубликовано в Nature. Экспериментально было показано, что бактерии со жгутиками показывают практически одинаковую двигательную активность в коллоидных растворах и в растворах полимеров. Более того, скорость бактерий возрастала в коллоидных растворах и варьировала в зависимости от размера частиц коллоидов. Скорость могла увеличиваться на 80% в растворах с частицами радиусом 500 нм. Исследователи считают, что, когда бактерии плавают, сопротивление, создаваемое прохождением частиц, позволяет жгутикам лучше выравниваться с их телами, что в конечном итоге помогает им двигаться быстрее. Открытие поможет понять механизм движения бактерий в сложных жидкостях, в том числе в организме человека.

Молекулярная диагностика

14. Компания Thermo Fisher Scientific  заявила во вторник, что в марте получила маркировку CE-IVD для интегрированного секвенатора Ion Torrent Genexus Dx и делает платформу коммерчески доступной для диагностических испытаний и клинических исследований. Президент клинического NGS и онкологии Гаррет Хэмптон заявил, что теперь, благодаря интегрированному секвенатору Genexus Dx, любая больница США, включая региональные и общественные больницы, может внедрить секвенирование следующего поколения, предоставляя клиницистам доступ к своевременным и всесторонним результатам геномного профилирования. Компания заявила, что также разрабатывает диагностический рабочий процесс «от образца к отчету» и портфель клинически проверенных анализов для Genexus, включая комплексное геномное профилирование и гематоонкологические анализы.

Добавить в избранное

Вам будет интересно