Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 5–11 октября (без коронавируса)

Врожденный иммунитет и острая боль

1. Работа канадских ученых, опубликованная в Cell Reports, раскрывает молекулярные механизмы взаимодействия врожденного иммунитета и нервной системы, обуславливающие возникновение боли. В нескольких экспериментах на мышах авторы показали, что гиперактивные клетки врожденного иммунитета инициируют боль через ось TLR2-интерлейкин-33 (IL-33). Мышам вводили так называемый полный адъювант Фрейнда, содержащий липопептиды бактерий (модель хронического воспаления). Авторы предполагают, что при этом клетки врожденного иммунитета стимулируют продукцию IL-33 местными резидентными клетками. Затем IL-33 активирует сенсорные нервные окончания, тем самым вызывая болевую реакцию. Участие же толл-подобного рецептора TLR2, по-видимому, является общим для множества видов воспалительной боли: распознавание молекулярных структур патогенов. Нокаут гена TLR2 болевые ощущения блокировал, а селективная активация TLR2/6, напротив, вызывала острую боль. Обезболивающий эффект имела также блокировка рецепторов IL-33. Это позволяет рассматривать их в качестве потенциальной фармакологической мишени при болевых состояниях, связанных с воспалением.

Новые вирусы

2. Журнал Nature опубликовал результаты работы международной группы исследователей, обнаруживших вирусы рухугу (Ruhugu virus) и рустела (Rustrela virus), близким родственником которых оказался вирус краснухи. Вирус рухугу найден у внешне здоровых летучих мышей-циклопов Hipposideros cyclops в Уганде. Вирус рустрела, принадлежащий к внешней группе по отношению к кладе, включающей вирусы краснухи и рухугу, обнаружен у осла, капибары и кенгуру Беннета, погибших с признаками острого энцефалита в одном из зоопарков Германии, а также у желтогорлых полевых мышей в зоопарке и рядом с ним. Обнаруженные вирусы имеют ту же геномную архитектуру, что и вирус краснухи. Моделирование гомотримеров вирусного белка E1 предсказывает, что вирусы рухугу и краснухи обладают сходной способностью к слиянию с мембраной клетки-хозяина. Это позволяет предположить, что вирус краснухи имеет зоонозное происхождение, а некоторые члены семейства Matonaviridae могут преодолевать межвидовые барьеры и находить новых хозяев. (Подробнее на PCR.news.)

Онкология

3. Статья в Nature Immunology посвящена влиянию микросреды опухоли на митохондрии инфильтрирующих ее CD8 Т-лимфоцитов. Оказалось, что у модельных животных в опухолевых Т-лимфоцитах снижена митофагическая активность и накапливаются деполяризованные митохондрии. Для таких Т-клеток характерны функциональные, транскриптомные и эпигенетические особенности терминально истощенных Т-лимфоцитов. Причинами снижения активности митохондрий авторы называют стимуляцию Т-клеточных рецепторов (TCR), гипоксию опухолевой микросреды и сигналинг PD-1. Выявление метаболических различий и основных сигналов, ответственных за эпигенетические перепрограммирование CD8+ Т-лимфоцитов, позволит найти новые подходы для поддержания противоопухолевого иммунного ответа.

4. Как сообщает Nature Medicine, изменения циркулирующей опухолевой ДНК через неделю после терапии CAR Т-клетками могут быть предиктором ответа на лечение у конкретного пациента с В-крупноклеточной лимфомой. Секвенирование РНК единичных клеток позволило выявить транскриптомные особенности, связанные с эффективностью или токсичностью CAR Т терапии, у 24 пациентов с В-крупноклеточной лимфомой. Так, пациенты с хорошим ответом на терапию, имели в три раза более высокие частоты CD8 T-клеток, экспрессирующих сигнатуры памяти, чем пациенты с частичным ответом или прогрессирующим заболеванием.

5. Американские ученые исследовали отсортированные с помощью проточной цитометрии и клонально размноженные клетки-меланоциты из более 100 посмертных образцов здоровой кожи, собранных в разных участках тела шести людей европейского происхождения в возрасте от 63 до 85 лет, у двух из которых был рак кожи. Использовали секвенирование экзома, генотипирование отдельных клеток и секвенирование РНК. Как и ожидалось, в защищенных от солнца меланоцитах мутаций было меньше, чем в меланоцитах, подвергшихся воздействию солнца. Однако меланоциты участков кожи, которые бывают открытыми периодически (например, спины или конечностей) имели более высокую мутационную нагрузку по сравнению с теми, которые постоянно находятся на свету (например, лица). Меланоциты участков, расположенных рядом с новообразованиями, имели более высокую мутационную нагрузку, чем меланоциты от доноров без рака. Филогенетический анализ меланоцитов позволяет предположить, что они распространяются по коже в виде полей клонально связанных клеток, невидимых невооруженным глазом. Полученные результаты улучшают понимание генетических причин развития меланомы, одной из самых опасных злокачественных опухолей. Статья опубликована в Nature.

Трансплантология

6. Авторы статьи в Science Translational Medicine выявили биомаркеры иммунных клеток, определяющие риск развития болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ). Использование проточной цитометрии в когорте из 156 человек, которым были трансплантированы гемопоэтические клетки, и эксперименты на модельных мышах показали, что в развитии БТПХ играют важную роль активированные ICOSL+ плазмоцитоидные дендритные клетки. Когда их пересаживали мышам с ослабленным иммунитетом вместе с мононуклеарными клетками периферической крови человека, у мышей развивалась инфильтрация кишечника CD146+ CCR5+ Т-клетками, появлялись признаки БТПХ. В то же время профилактическое введение ALPN-101 — двойного антагониста рецепторов ICOS/CD28 — предотвращало развитие БТПХ у животных. Идентификация ICOSL+ плазмоцитоидных дендритных клеток в качестве биомаркера БТПХ может позволить идентифицировать людей с риском развития этой болезни и обеспечить профилактику.

Эпилепсия

7. Журнал Nature Communications опубликовал результаты исследования, в котором определили нейроны, сильнее всего вовлеченные в развитие эпилепсии. Сравнение более 110000 транскриптомов нейронов, полученных из образцов височной коры людей без эпилепсии и с множественной височной эпилепсией, показало транскриптомные изменения у больных по сравнению со здоровыми в разных подтипах нейронов из нескольких семейств. Также наблюдались нарушения экспрессии нескольких субъединиц глутаматных рецепторов (регуляция передачи сигналов глутамата при эпилепсии страдает особенно сильно) и генов, связанных с нейрональной активностью. Выявление этого специфического для эпилепсии подтипа нейронов открывает новые перспективы для эффективной терапии и снятия приступов.

Медицинская генетика

8. Системная красная волчанка — полиорганное аутоиммунное заболевание с выраженным генетическим компонентом. Лица африканского происхождения переносят болезнь тяжелее и с повышенным бременем сопутствующих заболеваний по сравнению с европейцами. Авторы статьи в American Journal Of Human Genetics предполагают, что это различие, как и различия в распространенности системной красной волчанки, частично обусловлены геномным влиянием на сигнальные пути. Картирование генных ассоциаций с выше- и нижележащими биологическими регуляторами позволило определить, что доминантные генетические факторы чаще были связаны с путями врожденного иммунитета и миелоидными клетками у пациентов европейского происхождения, тогда как прогрессирование заболевания у пациентов африканского происхождения обусловлено аберрантной активностью B-клеток. Эта информация поможет выбрать оптимальную терапию системной красной волчанки с учетом этнической принадлежности пациента.

9. Неиммунная водянка плода, тяжелая патология, которая часто приводит к летальному исходу, имеет множество генетических причин, однако пока неясно, насколько успешно ее можно диагностировать с помощью экзомного секвенирования. Авторы работы, опубликованной в The New England Journal Of Medicine, секвенировали экзомы 127 образцов тканей плода с необъясненными случаями неиммунной водянки. В 37 из 127 случаев (29%) были идентифицированы диагностически значимые генетические варианты, из них 30% были связаны с передачей сигналов RAS-MAPK, по 11% — с врожденными нарушениями обмена веществ и опорно-двигательного аппарата, и по 8% — с лимфатическими, нервно-психическими, сердечно-сосудистыми и гематологическими нарушениями. Прогнозы варьировались от относительно легкого исхода до смерти в перинатальном периоде. Авторы идентифицировали потенциально диагностические варианты еще в 12 случаях.

Сепсис

10. Авторы статьи в Nature Immunology с помощью полногеномного CRISPR-скрининга на мышах идентифицировали рецептор TREML4 как ключевой регулятор воспаления и гибели иммунных клеток при сепсисе. Удаление гена TREML4 улучшало выживаемость животных как в острой, так и хронической фазы полимикробного сепсиса. Также исследование показало, что TREML4 регулирует гомеостаз кальция, воспалительный цитокиновый ответ, активность миелопероксидазы, стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз клеток врожденного иммунитета. Возможно, блокировка этого рецептора с помощью антител обеспечит прогресс в разработке методов лечения обоих фаз сепсиса.

Зоонозы

11. Группа исследователей из Бельгии, Франции и США, результаты работы которой опубликованы в журнале PNAS, описала метаболические особенности семи патогенных видов бактерий рода Brucella. С помощью филогенетического анализа и меченых изотопами аминокислот авторы выделили две функционально различные группы бруцелл, одна из которых использует исключительно пентозофосфатный путь катаболизма гексозы, тогда как виды из второй группы используют в основном путь Энтнера — Дудорова. Эта метаболическая дихотомия возникла после приобретения двух мутаций, инактивирующих путь Энтнера – Дудорова. Подобные мутации найдены у всех зоонозных видов и они, по-видимому, связаны с бактериальной патогенностью у мышей. Полученные данные соответствуют гипотезе о том, что бруцеллы претерпели ступенчатую эволюцию в организмах домашних животных.

Вирус иммунодефицита человека

12. Иммунные клетки сохраняют способность распознавать остаточные инфицированные клетки у людей, живущих с ВИЧ-1 и получающих антиретровирусную терапию, в течение многих лет. Авторы статьи в eLife идентифицировали все реактивные Т-клеточные эпитопы в протеоме ВИЧ-1 и секвенировали провирусные геномы CD4 + Т-клеток (резервуар вируса) у 25 инфицированных с длительной историей антиретровирусной терапии. Большинство (68%) эпитопов Т-клеток не содержало известных мутаций, определяющих способность вируса уходить от иммунного ответа. Эти данные свидетельствуют о том, что циркулирующие Т-клетки у ВИЧ-инфицированных, находящихся на антиретровирусной терапии, могут способствовать контролю рецидива и их можно использовать для усиления эффекта лечения.

13. Публикация в Science дает новое понимание природы ВИЧ-1 и позволяет исследовать ранние стадии жизненного цикла вируса в мельчайших подробностях. Авторы воссоздали процессы обратной транскрипции и интеграции вирусного генома в экзогенную ДНК-мишень в бесклеточной системе, используя очищенные вирионы ВИЧ-1 в качестве источника геномов и необходимых ферментов. Как оказалось, для эффективной обратной транскрипции необходим вирусный капсид. Такая бесклеточная система позволит анализировать, как факторы хозяина влияют на первую половину жизненного цикла ВИЧ.

Грипп

14. Исследование, представленное в Cell Systems, описывают разработку универсальной вакцины от гриппа, которая запускает иммунный ответ против консервативного сегмента вирусов гриппа, но обычно не является мишенью для иммунной системы. Группа американских ученых использовала вычислительную модель для составления карты паттернов иммунодоминантности, которые развиваются при иммунизации гемагглютининами вируса гриппа. Основываясь на этих знаниях, они разработали протоколы иммунизации, позволившие нацелить иммунный ответ на функционально консервативную, но иммунологически рецессивную вирусную мишень для нейтрализующих антител. В целом результаты работы демонстрируют, что сложные паттерны иммуногенности антител можно определить, а затем манипулировать или, чтобы вызвать прогнозируемый иммунный ответ.