КИ CAR-T терапии, изготовленной за 24 часа, начнется в ноябре

Моноклональные антитела считаются чрезвычайно специфичными и широко применяются в клинике. За последние 20 лет было одобрено более 130 таких препаратов. Однако появляется все больше свидетельств того, что для некоторых из клинических антител характерна олигоспецифичность, то есть способность взаимодействовать с несколькими не связанными друг с другом антигенами, в том числе человеческими. Скрининг на такую активность при разработке затруднен, так как требует системы, позволяющей исследовать связывание между антителом и тысячами уникальных внеклеточных белков или белковых доменов, которые могут встречаться in vivo. Исследователи из США, в том числе сотрудники компании Adimab LLC, занимающейся поиском и модификацией антител, проверили, как часто встречается олигоспецифичность среди клинических антител. 

Нецелевое связывание 174 одобренных FDA и находящихся на стадии клинических испытаний моноклональных антител анализировали методом быстрого профилирования внеклеточных антигенов (rapid extracellular antigen profiling, REAP). Это система скрининга на основе дрожжевого дисплея, разработанная лабораторией Ring, которая позволяет анализировать взаимодействие антител с более 6000 внеклеточных белков и белковых доменов человека. В результате у 28% моноклональных антител было выявлено нецелевое связывание. В одном случае было показано, что нецелевой сайт перекрывается с сайтом связывания рецептора и лиганда, то есть существует вероятность нарушения нормального биологического сигналинга. По мнению авторов, кроссреактивность антител может объясняться структурным сходством эпитопов или их физико-химическими свойствами (заряд, гидрофобность).

Нецелевое связывание было выявлено у танезумаба, который рассматривается в качестве обезболивающего средства при остеоартрите. Авторы внесли небольшие изменения в вариабельные домены этого антитела, что повысило его специфичность. Согласно пресс-релизу, для новых классов терапевтических средств, включая биспецифические антитела, CAR-T-клеточную терапию и конъюгаты антител с лекарственными препаратами, кроссреактивность может быть сопряжена с особым риском, поскольку даже низкоаффинное нецелевое связывание способно инициировать сильную биологическую активность, включая незапланированную гибель клеток или активацию биологических путей. Оценка кроссреактивности на уровне протеома в ходе разработки позволит вовремя выявлять проблемы и устранить их, однако методы in silico пока не способны точно предсказать специфичность.

Минздрав РФ выдал разрешения на клиническое применение мРНК-вакцины против меланомы и пептидной вакцины против колоректального рака. Об этом сообщил министр здравоохранения Михаил Мурашко на заседании коллегии по вопросам лекарственного обеспечения.

Пептидная неоантигенная вакцина Онкопепт разработана научными организациями ФБМА России во главе с ФНКЦ ФХМ им. Ю.М. Лопухина, где она будет производиться. Вакцина содержит индивидуально подобранный набор пептидов, стимулирующий противоопухолевый иммунный ответ. Результаты доклинических исследований показали высокую эффективность и безопасность препарата, отмечается в пресс-релизе.

Персонализированную мРНК-вакцину Неоонковак для терапии меланомы разработали в НМИЦ радиологии, НИЦЭМ им. Н.Ф.  Гамалеи и НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина. Она предназначена для взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой кожи, а также может применяться как адъювантная терапия после хирургического лечения меланомы.

Подобные препараты должны применяться в комбинации с другими видами терапии, а решение о назначении принимают специалисты индивидуально в каждом конкретном случае.

Данные о препаратах в Государственном реестре лекарственных средств на данный момент не появились.

Подробнее о вакцинах против рака на PCR.NEWS.

Американская биотехнологическая компания Beam Therapeutics проводит фазу 1/2 клинических испытаний высокоточного редактирования генома для терапии пациентов с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом и Т-клеточной лимфобластной лимфомой (T-ALL/T-LL). Терапия основана на редактировании оснований в CAR-T клетках при помощи CRISPR, и Beam Therapeutics объявила, что первый участник КИ получил терапию отредактированными CAR-T-клетками в августе этого года.

В качестве терапии рецидивирующей T-ALL/T-LL используются CAR-T-клетки, специфичные к CD7. В рамках текущего клинического испытания применяются аллогенные CAR-T, которым отредактировали основания в четырех генах: CD7, TRAC, PDCD1 и CD52. Модифицированные таким образом CAR-T не экспрессируют эти гены (терапевтический продукт получил название BEAM-201). Этот подход призван снизить вероятность фратрицида, реакции «трансплантат против хозяина» и истощения CAR-T-клеток. Кроме того, он может позволить самим CAR-T клеткам избежать действия анти-CD52 препаратов, которые используются при терапии для лимфодеплеции — удаления собственных Т-клеток пациента перед введением терапевтических CAR-T.

Само редактирование оснований считается более безопасным подходом, чем использование CRISPR-Cas9. В отличие от последнего варианта, подразумевающего внесение двуцепочечных разрывов в ДНК, редактирование оснований при помощи CRISPR действует точечно и затрагивает только одну цепь, что потенциально снижает риск повреждений генома при редактировании. Исследователи подчеркивают, что к любым вмешательствам в геном человека следует относиться с осторожностью, тщательно исследуя безопасность такого терапевтического подхода, однако считают его весьма перспективным вариантом. Редактирование оснований позволяет «с высокой эффективностью осуществлять множественное редактирование в клетках без двунитевых разрывов, которые могут приводить к частым хромосомным перестройкам и потере жизнеспособности клеток, — комментирует Джон Эванс, исполнительный директор компании Beam Therapeutics. — BEAM-201, насколько нам известно, является первым кандидатом в клинической разработке клеточной терапии с квадруплексным редактированием и представляет собой аллогенную CAR-T-клеточную терапию, способную существенно повлиять на пациентов с тяжелыми формами Т-клеточного рака, у которых возможности лечения ограничены».

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используется для лечения многих видов рака крови и других болезней системы кроветворения, в том числе у детей. Недавнее исследование показало, что разнообразие микробиоты коррелирует с лучшей выживаемостью пациента после пересадки.

Ранее эта связь изучалась у взрослых, теперь же в исследование включили 90 детей, подвергавшихся аллотрансплантации ГСК. Исследователи проанализировали образцы кала, определив профиль кишечной микробиоты при помощи секвенирования 16S рРНК. Затем пациентов разделили на группы с высоким и низким уровнем разнообразия микробиома до и после пересадки. Оказалось, что при большем разнообразии микробиоты до трансплантации общая выживаемость была выше, а также снижалась частота случаев реакции «трансплантат против хозяина».

Полученные результаты важно учитывать в клинической практике, поскольку такие факторы, как изменение диеты и предтрансплантационное лечение антибиотиками и химиотерапией, могут снизить разнообразие микробиоты кишечника и повлиять на исход трансплантации.