Универсальные CAR T-клетки против миеломы могут конкурировать с индивидуальными продуктами

CAR Т-терапия — высокоэффективный метод лечения рецидивирующих злокачественных заболеваний крови. FDA США одобрило для терапии множественной миеломы — злокачественной опухоли из дифференцированных В-лимфоцитов — два продукта, содержащие CAR Т-клетки, которые экспрессируют химерные антигенные рецепторы, нацеленные на антиген созревания В-клеток (BCMA). Этот трансмембранный белок присутствует как на нормальных, так и на злокачественных клетках, но преимущественно на зрелых В-лимфоцитах. Его уже использовали как мишень для конъюгата «антитело-цитотоксический агент», но разрешение на этот препарат под торговой маркой Бленреп недавно было отозвано. Разрешенные клеточные продукты называются идекабтаген виклейцел (иде-цел) и цилтакабтаген аутолейцел (цилта-цел); это аутологичные продукты, то есть их получают из собственных клеток пациента. Частота ответа на иде-цел составляет 73%, на цилта-цел — даже 98%. Средняя длительность ответа на цилта-цел еще не установлена, хотя медианная продолжительность наблюдения за пациентами достигла 28 месяцев. Долгий период без лечения существенно улучшает качество жизни пациентов.

Однако производство аутологичных продуктов CAR Т-клеток дорого и времязатратно. Если болезнь прогрессирует, пациенту приходится получать промежуточную терапию, что осложняет получение его клеток и снижает их пригодность. Исследователи ищут возможности использования аллогенных продуктов — готовых CAR T-клеток, которые подходят любому пациенту и могут оказаться более рентабельными. Т-клетки для их производства заранее получают от здоровых доноров, поэтому пациенту не приходится ждать. В Nature Medicine представлены результаты фазы 1а клинического испытания UNIVERSAL, в котором оценивали препарат ALLO-715 от компании Allogene Therapeutics — аллогенные CAR Т-клетки против BCMA. Эта работа — важный шаг к «готовым» клеточным технологиям.

Аллогенные клеточные продукты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), или же они сами могут быть уничтожены иммунной системой пациента. Чтобы решить эту проблему, в CAR T-клетках удаляют участок, кодирующий константный сегмент альфа-цепи Т-клеточного рецептора (TRAC). Известно, что такие клетки вызывают слабую и управляемую РПТХ. Кроме того, персистенцию аллогенных CAR Т-клеток in vivo можно увеличить химиотерапией, включающей моноклональные антитела против CD52, которая истощает Т-клетки хозяина; в этом случае CAR Т-клетки не должны экспрессировать CD52, тогда они получат преимущество в выживании. Однако надо иметь в виду, что после воздействия анти-CD52 антител пациенты предрасположены к тяжелым инфекциям. Нокауты TRAC и CD52 при производстве ALLO-715 делали с помощью нуклеазы TALEN.

В клиническом исследовании UNIVERSAL пациенты получали CAR Т-клетки ALLO-715 в четырех вариантах дозирования. Лечение дополняло моноклональное антитело ALLO-647 к CD52 (испытывались три дозы). Как и в КИ иде-цела и цилта-цела, участники прошли интенсивное предварительное лечение. ALLO -715 получили в общей сложности 43 пациента. Общая объективная частота ответа составила 56%, но она увеличилась до 71% в группе, получавшей дозу 320 миллионов CAR Т-клеток и усиленный режим кондиционирования — результат не хуже, чем у иде-цела. Однако продолжительность ответа у этих пациентов составила всего 8,3 месяца. Как и ожидалось, у респондеров были более высокие пиковые уровни клеток с CAR в крови, чем у нереспондеров, — активное размножение CAR Т-клеток in vivo обеспечивает лучшее противораковое действие.

Показатели синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности у ALLO-715 были ниже, чем у коммерчески доступных аутологичных продуктов. Не наблюдалось новых двигательных нарушений или паркинсонизма, в отличие от КИ цилта-цела; ни у одного пациента не было РТПХ. Инфекции наблюдались, и в трех случаях они привели к смертельному исходу; у трети пациентов были зарегистрированы инфекции, связанные с реактивацией цитомегаловируса.

Следует сделать вывод, что ALLO-715 конкурентоспособен в своей нише. Среди конкурентов помимо цилта-цела, иде-цела и Бленрепа стоит упомянуть биспецифический активатор Т-клеток теклистамаб, которые демонстрирует сравнимую частоту ответов и большую продолжительность действия (медиана 18,4 месяца), но связан с высокими рисками синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности.

Ответ на терапию аллогенными CAR Т-клетками может быть более длительным, считают авторы. Следующий продукт, ALLO-605 «TurboCAR T», имеет конститутивно активный химерный цитокиновый рецептор (CACCR) для усиления секреции цитокинов, увеличения экспансии и персистенции клеток в организме больного.

Созданы CAR T-клетки, активность которых в организме можно регулировать

CAR T-терапия обеспечила пациентам с лейкозом десятилетнюю ремиссию