Созданы CAR T-клетки, активность которых в организме можно регулировать

CAR-T-терапия рака (терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами) предполагает выделение Т-клеток из крови пациента и их генетическую модификацию. Модифицированные клетки экспрессируют химерные рецепторы, нацеленные на опухолевый антиген; такие клетки снова вводят в кровь пациенту. Однако этот подход имитирует механизмы иммунитета, возникшие для борьбы с патогеном, который вторгся в организм за короткое время, а не для уничтожения медленно растущих опухолей. CAR-T терапия, нацеленная на В-клетки, успешно применяется для лечения лейкозов, лимфом, а также аутоиммунных заболеваний. Но для искоренения солидной опухоли необходима долговременная управляемая реакция. На прошлой неделе Science опубликовал две статьи о методах синтетической биологии, которые позволяют регулировать функции противоопухолевых клеток, включая их в нужное время и нужном месте. Эти методы, по сути, формируют иммунные ответы нового типа в дополнение к «естественным».

Авторы одной из статей, Грег Аллен из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и его коллеги, добавили к CAR недавно разработанные синтетические рецепторы Notch (synNotch). Рецепторы synNotch при взаимодействии со специфическим лигандом высвобождают внутриклеточный домен, который запускает передачу сигналов, например, активирует тот или иной ген. Одно из основных ограничений CAR-T клеточной терапии — необходимость преодолеть иммуносупрессивное окружение солидной опухоли. CAR-T клетка с рецептором synNotch, сконструированная учеными, продуцирует провоспалительный цитокин — интерлейкин 2 (IL-2), когда synNotch распознает поверхностный антиген опухоли (отличный от того, которые распознает CAR).

На мышиной модели было показано, что CAR T инфильтруются в солидные опухоли поджелудочной железы и в меланомы, запускают экспансию Т-клеток и уничтожение клеток опухоли. Противоопухолевая активность оказалась более высокой, чем у CAR T-клеток, постоянно экспрессирующих IL-2, или у двух разных типов клеток, используемых совместно, — с CAR и с synNotch, вызывающим синтез IL-2. Важно, чтобы оба рецептора находились на одной клетке. При этом происходит экспансия терапевтических Т-клеток, но не конкурирующих потребителей интерлейкина, отмечают авторы.

Важно, что при таком подходе IL-2 действует локально, а не системно, таким образом, его токсичность сведена к минимуму. Кроме того, многомерное иммунное профилирование показало, что IL-2 действовал в первую очередь на популяции Т-клеток, не вызывая значительных изменений в других иммунных клетках.

В другом исследовании Хуэй-Шань Ли из Бостонского университета и его коллеги разработали инструментарий из 11 программируемых синтетических факторов транскрипции на основе «цинковых пальцев» — компактных белков, которые могут активировать пролиферацию или противоопухолевое действие клетки при появлении в организме малых молекул — например, одобренных к применению лекарств. Авторы использовали, в частности, антивирусный препарат гразопревир; он останавливал автокаталитическое расщепление регулятора транскрипции, и это в итоге вызывало экспрессию CAR против рецептора тирозинкиназы Her2, в том числе in vivo. В другом эксперименте авторы вводили CAR-T-клетки мышам и активировали сначала их пролиферацию — включали экспрессию синтетического цитокина суперинтерлейкина 2 (у него более сильная аффинностью к рецептору, чем у интерлейкина 2) с помощью 4-гидрокситамоксифена/тамоксифена, а затем у тех же клеток вызвали противоопухолевый ответ, экспрессировав CAR с помощью гразопревира. Таким образом можно обеспечить поэтапный и контролируемый во времени терапевтический ответ.

Подобные технологии открывают путь к прецизионному контролю терапевтических клеточных популяций прямо в организме, в процессе развития иммунного ответа у пациента. Известно, например, что периодическое «выключение» CAR-T-клеток с помощью лекарств предотвращает их истощение и делает иммунный ответ более эффективным, чем если бы он был непрерывным или с одним большим перерывом. Аналогичную схему можно реализовать с помощью новых подходов, причем создать несколько популяций клеток, которые «отдыхали» бы по очереди.

Новые подходы умножают количество возможных вмешательств и их комбинаций в протоколе лечения. Потребуются инженерные подходы, машинное обучение и теоретическое моделирование, чтобы выбрать подходящую терапию, подчеркивают авторы «Перспективы» в Science, посвященной этой работе.

Активация пролинового метаболизма CAR-T-клеток повышает их противораковую эффективность