CAR-T-терапия вызвала ремиссию у пяти пациентов с волчанкой

Исследователи из Германии добились ремиссии у пациентов с системной красной волчанкой, которым провели CAR-T-терапию. У всех пяти пациентов уменьшились или исчезли тяжелые симптомы, включая дисфункцию почек и других органов, без серьезных побочных эффектов.

Изображение:

Химерный антигенный рецептор (голубой) взаимодействует с рецептором CD19 (фиолетовый).

Credit:

123rf.com

Системная красная волчанка — аутоиммунное заболевание с распространенностью около 0,1%, преимущественно поражающее молодых женщин. При этом заболевании нарушается толерантность иммунной системы к антигенам, происходящим из ядра клетки, включая двухцепочечную ДНК и ядерные белки. Появление аутоантител к ним вызывает воспаление в почках, сердце, легких и коже. Больные могут страдать от почечной недостаточности, проблем с сердцем и легкими, болей в суставах. Эта реакция запускается усиленной гибелью клеток, например, во время инфекции или при ультрафиолетовых ожогах кожи. Терапевтические стратегии есть, однако некоторые пациенты не реагируют на лечение, кроме того, нет надежной стратегии для достижения безмедикаментозной ремиссии. Авторам исследования, результаты которого представлены в Nature Medicine, удалось добиться успеха с помощью CAR-T-терапии, нацеленной на CD19+-клетки (В-лимфоциты, производящие антитела).

Терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) включает выделение Т-клеток из крови пациента и их генетическую модификацию, которая нацеливает Т-лимфоциты на клетки, вызывающие заболевание. Модифицированные клетки снова вводят в кровь пациенту. CAR-T-терапия была впервые разработана более десяти лет назад для лечения некоторых лейкозов и лимфом, при этом Т-клетки поражают трансформированные В-клетки, вызывающие рак. CAR-T-терапию давно рассматривали как потенциальную стратегию борьбы с аутоиммунными состояниями. Но Т-клетки производят провоспалительные цитокины, и у онкобольных после CAR-T нередко развиваются воспалительные заболевания. У людей с аутоиммунными заболеваниями воспаление может усугубить симптомы.

Однако в прошлом году The New England Journal of Medicine опубликовал письмо команды под руководством Георга Шетта, иммунолога и врача из Университета Эрланген-Нюрнберг (Германия) о ремиссии после CAR-T-терапии у 20-летней женщины с волчанкой, без серьезных побочных эффектов.

Шетт и его коллеги решили протестировать CAR-T-терапию на большем количестве пациентов. Они пригласили в исследование еще трех женщин и мужчину в возрасте от 18 до 24 лет, с осложнениями волчанки, которым не помогали иммуносупрессивные препараты. Т-клетки пациентов трансдуцировали лентивирусным вектором, который нес ген рецептора, распознающего молекулу CD19 на поверхности В-клеток. Доза для реинфузии составляла 1 × 106 CAR-T-клеток на 1 килограмм веса. Перед этим пациенты проходили химиотерапию, чтобы уничтожить иммунные клетки и дать CAR-T-клеткам больше «пространства» для пролиферации. Пациенты получили CAR-T-терапию от четырех до 18 месяцев назад; позднее к ним присоединился шестой.

Через три месяца у всех пациентов была достигнута ремиссия, и она продолжается до сих пор. «Теперь у них действительно другая жизнь», — рассказывает Георг Шетт журналу Science. Один занимается верховой ездой, другой продолжил работать диск-жокеем, третий смог вернуться в школу. Тем не менее Шетт считает преждевременным говорить о полном выздоровлении; потребуется больше времени, чтобы оценить такую возможность, поскольку риск рецидива остается.

Уже на второй день после терапии В-клетки исчезли из крови, при этом снижение других лимфоцитов было лишь временным, вероятно, вызванным химиотерапией. В последующие месяцы постепенно появлялись новые В-клетки, но они были наивными и демонстрировали рецепторы без переключения классов. Произошла «перезагрузка», как говорит Шетт, больные начали жить с чистым листом В-клеток. Содержание аутоантител снизилось, в частности, исчезли антитела против двухцепочечной ДНК и гистонов.

Авторы также оценили влияние CAR-T-терапии на титры антител после вакцинации против инфекционных заболеваний (кори, краснухи, эпидемического паротита, вируса ветряной оспы и гепатита В, а также столбняка, дифтерии и пневмококка). Интересно, что на них «перезагрузка» не повлияла. Ученые сделали вывод, что CAR Т-терапия в первую очередь направлена против клеток, продуцирующих аутоантитела.

Это «знаковое исследование в лечении аутоиммунных реакций», — говорит Эйми Пейн, дерматолог и иммунолог из Университета Пенсильвании, разработавшая CAR-T-терапию другого аутоиммунного заболевания, вульгарной пузырчатки. Пейн — соучредитель компании Cabaletta Bio, которая уже сообщила о результатах клинических испытаний с участием 15 пациентов.

Георг Шетт с коллегами хотят провести испытания CAR-T терапии на большем числе пациентов с волчанкой, а также с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями. Недавно они лечили одного пациента со склеродермией и другого с миозитом. На начало 2023 года запланировано клиническое испытание с участием еще 24 пациентов, страдающих волчанкой или одним из этих заболеваний. Важно оценить необходимую длительность лечения: CAR-T-терапия не предназначена для многократного использования из-за потенциальных рисков и высокой себестоимости.

Источник

Mackensen, A., et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus // Nature Medicine (2022). DOI:  10.1038/s41591-022-02017-5

Добавить в избранное

Вам будет интересно