Активация ретротранспозона LINE-1 повышает агрессивность аденокарциномы легкого

Аденокарцинома легкого — наиболее распространенный подтип рака легкого, однако механизмы ранней эволюции этой опухоли остаются недостаточно изученными. Авторы статьи в Nature провели глубокое полногеномное секвенирование (WGS) 542 образцов опухолей, полученных в рамках масштабного проекта Sherlock-Lung. Это позволило реконструировать ход их развития. Анализ показал четкое разделение эволюционных путей у курильщиков и некурящих людей.

У курильщиков опухоли характеризовались высокой частотой драйверных мутаций в гене KRAS, обогащенных специфическими для табакокурения заменами C:G>A:T. Для этих опухолей было характерно быстрое распространение мутации в клеточных клонах опухоли. У никогда не куривших пациентов (особенно женщин европейского происхождения) опухоли часто несли мутации в гене EGFR и демонстрировали длительный период латентности.

Особое внимание ученые уделили поиску факторов, способствующих быстрому росту опухоли. Они обнаружили, что опухолевая сигнатура ID2 (инсерции и делеции длиной в 1 пару оснований) служит маркером агрессивного течения болезни. Опухоли с высоким содержанием ID2 отличались коротким периодом латентности, повышенным уровнем маркеров гипоксии, склонностью к метастазированию и низкой выживаемостью пациентов. 

Авторы показали, что причиной накопления мутаций типа ID2 является повышенная активность мобильного генетического элемента LINE-1 (L1) — известного драйвера геномной нестабильности. В норме эти ретротранспозоны подавлены, но в агрессивных опухолях происходит деметилирование их промоторов, приводящее к реактивации L1. Кодируемая им эндонуклеаза вносит разрывы в ДНК, попытки репарации которых и приводят к мутациям ID2.

Ключевым регулятором метилирования промоторов L1 оказался белок ZNF695 из семейства факторов транскрипции KRAB-ZFP, которые в норме подавляют мобильные элементы. В ID2⁺-опухолях активность гена ZNF695 была значительно повышена. Однако детальный анализ транскриптов показал, что раковые клетки экспрессируют неканоническую форму ZNF695, которая лишена домена цинковых пальцев, связывающего ДНК. Эта дефектная форма конкурирует с нормальным белком и снижает метилирование промоторов L1, что и приводит к усилению мутагенеза и геномной нестабильности.

Исследователям впервые удалось идентифицировать связь между фактором транскрипции ZNF695, активностью ретротранспозонов и конкретным паттерном мутаций, определяющим клинический исход. Полученные данные имеют важное значение для разработки персонализированных терапевтических подходов. Длительный латентный период EGFR-мутантных опухолей у некурящих дает широкое окно возможностей для ранней диагностики. В то же время, наличие сигнатуры ID2 может служить биомаркером, указывающим на необходимость более агрессивной терапии из-за рисков быстрого прогрессирования опухоли.

Активация ретротранспозонов в геноме глиобластомы повышает эффективность иммунотерапии