Активация ретротранспозонов в геноме глиобластомы повышает эффективность иммунотерапии

Для глиобластомы — наиболее распространенного вида первичного рака мозга у взрослых — характерна низкая выживаемость, а стандартные методы терапии часто недостаточно эффективны. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI) используется для лечения ряда схожих видов рака, однако в случае глиобластомы клинические исследования ICI в большинстве своем провалились. Это связано с низким уровнем презентации антигенов и контрольных точек иммунитета в тканях рака, пониженной инфильтрацией иммунных клеток и рядом других факторов. Новое исследование ученых из США показало, что вирусная мимикрия (реакция иммунной системы на реактивацию ретротранспозонов в геноме опухоли) может повысить эффективность иммунотерапии глиобластомы.

Авторы сосредоточились на белке ZNF638, играющем ключевую роль в активности комплекса HUSH (human silencing hub) — главного эпигенетического регулятора ретротранспозонов, подавляющего их экспрессию через взаимодействие с гистоном H3K9me3. Анализ наборов данных, включая геномный атлас рака (The Cancer Genome Atlas) и ресурс для оценки иммунного ответа в раковых опухолях (Tumor Immune Estimation Resource), показал, что в клетках глиобластомы экспрессия ZNF638 коррелирует с экспрессией белков HUSH-комплекса и отрицательно связана с инфильтрацией CD8⁺ Т-клеток. В то же время активные сигнальные пути вирусной мимикрии коррелировали с инфильтрацией ряда иммунных клеток (CD8+, CD4+ T-клеток, дендритных клеток, NK-клеток, макрофагов). Значительно меньшая экспрессия ZNF638 наблюдалась в клетках, похожих на мезинхимальные. Примечательно, что опухоли с преобладанием таких клеток характеризуются большей иммунной активностью. ZNF638 обогащен в ткани глиобластом по сравнению с нормальной корой головного мозга.

В опытах на культурах клеток глиоболастомы нокдаун ZNF638 при помощи РНК-интерференции снижал активность HUSH-комплекса, повышал экспрессию двухцепочечной РНК и провоцировал активацию противовирусных сигнальных путей (MAVS, TRAF3, TBK1, pIRF3 и TLR7). Нокдаун ведет к глобальным эпигенетическим перестройкам, повышает число участков открытого хроматина вокруг ретротранспозонов, активирует врожденные иммунные и противовирусные программы.

Как ранее было показано ла лимфомах, меланоме и колоректальном раке, активация вирусной мимикрии повышает экспрессию PD-L1. На мышиных моделях глиобластомы было показано, что нокдаун ZNF638 повышал экспрессию TLR3 и PD-L1. Схожая ассоциация наблюдается у пациентов с глиобластомой — пониженная экспрессия ZNF638 сопровождается повышением экспрессии PD-L1. Мыши с нокдауном ZNF638 также демонстрировали значимо более высокую выживаемость при ICI терапии в сравнении с контрольной группой, а также с группами только нокдауна ZNF638 и только ICI терапии.

Наконец, авторы также показали, что пациенты с глиобластомой, демонстрирующие ответ на ICI, имели значительно более низкий уровень экспрессии ZNF638. Авторы считают ZNF638 многообещающей терапевтической мишенью для повышения эффективности иммунотерапии у пациентов с глиобластомой.

Цитотоксические T-клетки в костном мозге черепа подавляют развитие глиобластомы на раннем этапе