Цитотоксические T-клетки в костном мозге черепа подавляют развитие глиобластомы на раннем этапе

Долгое время считалось, что мозг — иммунопривилегированная зона с ограниченной активностью иммунных клеток. Современные исследования показали, что это совсем не так. Клетки врожденного и адаптивного иммунитета были обнаружены в сосудистом сплетении, мозговых оболочках и синусах твердой мозговой оболочки. Они реагируют на сигналы, передающиеся по спинномозговой и лимфатической жидкостям. Мозговые оболочки также связаны с костным мозгом черепа. Неудивительно, что фенотип этих иммунных клеток меняется вместе с изменением состояния мозга.

Одним из таких измененных состояний мозга является развитие глиобластомы — очень агрессивного рака мозга с медианой выживаемости менее двух лет. Иммунотерапия практически не работает на пациентах с глиобластомой. Это может быть связано в том числе с тем, что иммунные клетки не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер. Остается открытым вопрос, можно ли задействовать иммунные клетки из костного мозга черепа. В работе, опубликованной в Nature Medicine, показано, что костный мозг черепа у людей с глиобластомой содержит активные T-клетки, в том числе CD8+ T-клетки, борющиеся с опухолью.

Авторы показали наличие хемокинового рецептора CXCR4 в костном мозге черепа с помощью радиоактивно-меченного лиганда, который вводили пациентам и далее визуализировали с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Этот рецептор экспрессируют гемопоэтические и иммунные клетки. По сравнению с контролем, в полостях костей черепа у пациентов с глиобластомой наблюдалось повышенное свечение, то есть у них присутствует популяция активных иммунных клеток. Это было неожиданно, так как пациенты с глиобластомой были старше контролей, и можно было ожидать, что их стареющие клетки будут экспрессировать меньше CXCR4.

Тогда авторы проанализировали фрагменты кости, оставшиеся после краниотомии (проводилась для диагностики или для резекции опухоли). У контролей без онкозаболевания выявляли стареющий костный мозг, а у людей с глиобластомой — агрегаты иммунных клеток. То есть иммунные клетки скапливаются в костном мозге черепа поблизости от места формирования глиобластомы.

Исследователи извлекли CD45+ иммунные клетки из костей черепа после краниотомии, из периферических мононуклеарных клеток крови и из глиобластомы. Секвенирование РНК единичных клеток показало, что костный мозг черепа не содержит повышенного количества миелоидных клеток, в отличие от опухоли. Миелоидные клетки в костном мозге были представлены наивными моноцитами, а в опухоли — противовоспалительными моноцитами и макрофагами. Однако в костном мозге было довольно много разнообразных T-клеток, в том числе реагирующие на опухоль. Так, косный мозг черепа содержал многочисленные CD8+ эффекторные T-клетки памяти — фенотип активных клеток, способных запустить иммунный процесс против опухоли. Впоследствии было показано, что эти клетки атакуют опухоль на ранних стадиях заболевания.

С помощью машинного обучения ученые выяснили, костный мозг черепа обогащен клонами CD8+ T-клеток, которые реагируют на опухоль, по сравнению с периферической кровью и костным мозгом в других областях. Часть клонов была общей между костным мозгом черепа и опухолью, но в опухоли эти клетки были истощены, а в костном мозге — активны. Тем не менее, вероятно, эти клоны переходят из одной ниши в другую. Наконец, интенсивность свечения меченного CXCR4 положительно коррелировала с исходом болезни, что указывает на важность раннего T-клеточного ответа на глиобластому.

CAR T-клетки, секретирующие антитела BiTE, вызвали быструю регрессию глиобластомы