Активности теломеразы в кишечнике рыбок данио достаточно для замедления старения всего организма

Описано множество способов замедления старения через воздействие на процессы метаболизма или фармакологическое удаление старых клеток. При этом базовые механизмы старения, связанные с укорочением теломер, до сих пор остаются не до конца изученными. Было продемонстрировано, что эффект мутаций в генах теломеразы и ассоциированных заболеваний проявляется в первую очередь в кишечнике. Новое исследование международной группы ученых показало, что восстановления активности теломеразы в кишечнике достаточно, чтобы значимо замедлить старение рыбок данио с нефункциональной теломеразой.

Ученые встраивали рыбкам Cre-активируемый ген теломеразной обратной транскриптазы (tert). После активации модифицированный ген экспрессируется только в присутствии энтероцитспецифичного гена. Таким образом было получено три линии рыбок: tert^-/-, не экспрессирующие ген; tert^-/-+Cre, экспрессирующие его только в кишечнике, и дикий тип (WT). Успешность модификации проверили анализом фрагментов рестрикции теломер.

Анализ структуры кишечника девятимесячных рыбок показал типичные признаки старения у tert^-/- рыбок, включая снижение клеточной пролиферации и экспрессию маркеров старения (p15/16, p21). Слой соединительной ткани в слизистой оболочке кишечника становился толще, при этом толщина последней была отрицательно ассоциирована с численностью пролиферирующих клеток в кишечных ворсинках. Восстановление экспрессии теломеразы в tert^-/-+Cre линии предотвращало описанные изменения.

Экспрессия теломеразы в кишечнике также нивелировала наблюдаемые у tert^-/- рыбок изменения в паттернах экспрессии генов, в частности, тех, что связаны с воспалительными процессами и пролиферацией. У tert^-/- рыбок наблюдалось изменение уровня 762 метаболитов в сравнении с WT и tert^-/-+Cre линиями, включая повышение содержания маркеров воспаления.

Процессы старения ранее были ассоциированы с нарушением состава микробиоты кишечника. Секвенирование V3 и V4 регионов 16S рибосомной ДНК показало значимое снижение разнообразия кишечной микробиоты у tert^-/- рыбок по сравнению с двумя другими линиями. Также снизилась абсолютная численность отдельных таксонов, в частности Alphaproteobacteria, ассоциированных с уровнем клеточной пролиферации. Повышение численности наблюдалось в том числе для Gammaproteobacteria, ассоциированных с возрастным нарушением кишечного барьера у дрозофил. И снова экспрессия теломеразы в кишечнике предотвращала изменения в микрофлоре.

На системном уровне у tert^-/- рыбок наблюдались атрофия семенников, уменьшение размера адипоцитов в висцеральной жировой ткани, снижение объема мышечной ткани и толщины пигментного эпителия сетчатки. К удивлению ученых, экспрессии теломеразы в кишечнике было достаточно для предотвращения всех перечисленных морфологических изменений.

Авторы более подробно изучили влияние экспрессии теломеразы на семенники и мозговое вещество почек, являющееся у данио кроветворным органом. У tert^-/- рыбок в почках возрастала экспрессия маркеров старения, сходная с наблюдаемой в кишечнике. Повышалась инфильтрация иммунных клеток в семенники и снижалась инфильтрация в ткани почек; последнее ранее было описано как ранний признак почечной недостаточности. Все описанные нарушения предотвращались экспрессией теломеразы в кишечнике у tert^-/-+Cre рыбок. Экспрессия теломеразы также восстанавливала фертильность.

Наконец, самое интересное: как долго прожили рыбки трех линий, различающихся по экспрессии теломеразы. У tert^-/- рыбок средняя продолжительность жизни снизилась с 42 до 12-18 месяцев по сравнению с WT. Экспрессия теломеразы у tert^-/-+Cre рыбок повышала среднюю продолжительность жизни до 24 месяцев, что все еще намного меньше, чем у WT.

Таким образом, работа демонстрирует центральную роль снижения длины теломер в кишечнике в процессах старения. Авторы планируют дальнейшие исследования, которые будут направлены на описание механизмов, связывающих активность теломеразы в кишечнике с тем или иным органом.

ВИЧ ускоряет эпигенетическое старение