Аллели Apoe ε2 и ε4 оказывают противоположное влияние на экспрессию ряда генов в микроглии

Новое исследование гена аполипопротеина Е (Apoe) показало, что его аллели влияют на транскриптом глиальных клеток. Речь идет о вариатнах Apoe ε2 и ε4: ε4 повышает риск развития болезни Альцгеймера в 3–12 раз, в то время как ε2 снижает риск на 60–85% по сравнению с аллелем ε3. Известно, что Apoe экспрессируется в астроцитах и клетках микроглии — разновидностях глиальных клеток, которые способны поглощать и разрушать β-амилоид. Исследователи из Масачусетского госпиталя при Гарвардской медицинской школе предположили, что аллели Apoe ε2 и ε4 влияют на транскрипцию генов астроцитов и клеток микроглии в мозге при старении и при болезни Альцгеймера, причем это влияние разнонаправлено.

Чтобы проверить гипотезу, авторы проанализировали данные РНК-секвенирования клеток префронтальной коры у людей без признаков амилоидных бляшек из проекта ROSMAP (Religious Orders Study and Memory and Aging Project). Применение спектральной кластеризации выявило 172 коэкспрессирующихся гена в микроглии, активность экспрессии которых снижена у носителей ε2 и повышена у носителей ε4 по сравнению с ε3. Этот микроглиальный Apoe-кластер, как назвали его исследователи, включал гены, вовлеченные в процессы фагоцитоза и воспалительного ответа, а также пуринергического сигналинга, липидного и энергетического обмена. Схожую тенденцию в активности генов, входящих в кластер, показал анализ данных проекта MSBB (Mount Sinai Brain Bank), полученных при секвенировании РНК клеток из четырех областей мозга.

При изучении данных ROSMAP, полученных на людях с амилоидными скоплениями в мозге, ученые выделили кластер из 181 гена в клетках микроглии с разным уровнем транскрипции у людей с аллелями ε4 и ε2 в сравнении с ε3. Этот набор включал 87 генов фагоцитоза и воспаления, которые ранее были обнаружены в мозге без патологии. Интересно, что различие в экспрессии генов микроглии между носителями ε4 и ε2 было более очевидным при полном отсутствии и частых скоплениях β-амилоида в мозге, но менее заметным, если уровень скопления был умеренным.

Влияние Apoe на паттерны экспрессии в астроцитах оказалось более скромным, чем в клетках микроглии. Кластеры, которые выявил анализ РНК в мозге людей без амилоидных бляшек, содержали гены, ассоциированные с липидным обменом и внеклеточным матриксом. Активность этих генов была выше у людей с ε4 и ниже у людей с ε2 в сравнении с ε3. Набор генов, уровень экспрессии которых был разным у испытуемых со скоплениями амилоида, состоял из 68 генов. Из них только девять генов совпадали с кластером, обнаруженном в мозге без скопления амилоида.

Дальнейшие эксперименты авторы проводили на мышах, экспрессирующих человеческие аллели Apoe ε2, ε3 и ε4. Оказалось, что Apoe регулирует транскрипцию в клетках микроглии через ось Trem2-Tyrobp, гены которой представлены в Apoe-кластере у людей и связаны с фагоцитозом и воспалением. Активность этих генов была выше у мышей с ε4, чем у мышей с ε3, что также согласуется с данными, полученных на людях.

Наблюдения, сделанные в ходе новой работы, подтвердили, что эффект аллелей Apoe ε2 и ε4 на активность генов в глиальных клетках носит противоположный знак. Аллель ε4 приводит к развитию провоспалительного фенотипа у клеток микроглии в мозге при старении и болезни Альцгеймера. Изменение транскрипции в астроцитах, по-видимому, обусловлено реакциями микроглии и прогрессированием патологии, но не прямым влиянием Apoe.