Анализ базы UK Biobank выявил новые связи редких генетических вариантов с фенотипами

Cеквенирование экзомов позволило научному сообществу выявить патогенные генетические варианты для сотен заболеваний. Вместе с размерами баз экзомных данных растут возможности для выявления ассоциаций между редкими вариантами и фенотипами. Выявление непосредственной причины заболевания дает представление о потенциальных методах его терапии. Например, после открытия того, что мутации приобретения функции в гене PCSK9 повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний, на рынке появились препараты-ингибиторы PCSK9.

Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) помог выявить тысячи распространенных генетических вариантов, связанных с заболеваниями и фенотипом человека, но редкие патогенные варианты до сих пор не получали должного внимания. Американские ученые решили заполнить этот пробел, воспользовавшись большой коллекцией экзомов UK Biobank.

Из 454,7 тыс экзомов ученые отобрали 451 тыс наиболее высококачественных. В 19,4 тыс белок-кодирующих генов из 395 тыс экзомов индивидов европейского происхождения исследователи обнаружили 8,1 млн вариантов, входящих в одну из четырех категорий: pLoF (predicted Loss-of-Function, мутации, которые могут привести к потере функции гена); миссенс-мутации, включая pLoF с низкой достоверностью и инделы; синонимичные мутации; комбинация pLoF и миссенс-мутации.

Команда отследила десятки тысяч значимых ассоциаций, в среднем 18 вариантов и 1,7 группы вариантов на каждый из 4,5 тыс исследуемых фенотипов. Исследователи отметили, что хотя одновариантные ассоциации, как правило, были более значимыми, анализ групп вариантов выявил более 2,2 тыс фенотипических ассоциаций, которые могли быть упущены при рассмотрении только отдельных вариантов. Аналогичным образом, относительно редкие мутации pLoF играли огромную роль в ассоциациях фенотипа с группой вариантов, несмотря на то, что за одновариантные ассоциации в основном отвечали более распространенные миссенс и синонимичные мутации.

В дополнение к известным генным ассоциациям с уровнем холестерина, плотностью костной ткани, эритроцитами и другими показателями, анализы выявили группу вариантов, связанных с понижением целостности белого вещества головного мозга из-за потери функции гена SCRIB. В предыдущих GWAS связь SCRIB с болезнями мозга не была выявлена, хотя мутации в нем могут вызывать дефекты нервной трубки у мышей и в редких случаях у людей.

Результаты анализа можно посмотреть в открытом веб-приложении Genebass (GENe-Biobank Association Summary Statistics). Приложение имеет уникальную карту и навигацию для быстрого просмотра ассоциаций по всему фенотипу. Результаты можно экспортировать для последующего анализа, а ассоциации генетического варианта с фенотипом можно рассмотреть в контексте биологических событий, связанных со сложными признаками, и выдвинуть терапевтические гипотезы.

Авторы отметили, что результаты исследования наиболее релевантны для людей европейского происхождения и представляют лишь небольшую часть генетического разнообразия человека. Ученые считают, что для более глубокого понимания вклада редких вариантов в этиологию распространенных заболеваний необходимо создание крупных биобанков, включающих представителей других этнических групп.