Антибиотик новобиоцин эффективен против опухолей с дефектами гомологичной рекомбинации

В экспериментах на мышах ученые выяснили, что антибиотик новобиоцин блокирует ДНК-полимеразу θ и за счет этого убивает злокачественные клетки с дефектами гомологичной рекомбинации. Чем выше уровень экспрессии ДНК-полимеразы θ, тем выше чувствительность опухоли к новобиоцину. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Cancer.

Credit:
Antonio Diaz | 123rf.com

Злокачественные клетки, несущие дефекты в генах BRCA1 и BRCA2, неспособны репарировать свою ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. Чаще всего мутации в генах BRCA1/2 детектируются в клетках рака молочной железы и яичников. Чтобы скомпенсировать недостаточность по гомологичной рекомбинации, такие клетки активно экспрессируют ДНК-полимеразу θ (POLθ), которая позволяет восстановить двухцепочечные разрывы по альтернативному механизму. ДНК-полимераза θ считается перспективной мишенью для противораковой химиотерапии.

Группа ученых из Франции и США провела скрининг библиотек малых молекул с целью найти селективный ингибитор ДНК-полимеразы θ. Одной из лучших молекул-кандидатов стал антибиотик новобиоцин. Молекулярный докинг показал, что молекула новобиоцина может связываться в глубоком туннеле АТФазного домена POLθ, блокируя таким образом ее работу. Интересно, что новобиоцин является препаратом с доказанной безопасностью и даже тестировался в клинических испытаниях как средство против рака, но не как препарат против опухолей, неспособных к гомологичной рекомбинации.

Ученые проверили эффективность новобиоцина на мышиных моделях рака молочной железы с дефектами гомологичной рекомбинации. Через семь дней эксперимента опухоли, которые обрабатывали новобиоцином, по размерам были существенно меньше аналогичных контрольных опухолей. Применение новобиоцина увеличило выживаемость подопытных мышей почти в три раза (29 дней против 10 дней у контрольных животных).

На следующем этапе новобиоцин протестировали против опухолей человека, используя ксенографтных мышей. Мышам подсаживали клетки рака яичника, частично дефектные по гомологичной рекомбинации. Исследователи доказали, что новобиоцин действует только на клетки, неспособные к гомологичной рекомбинации, и ни на какие другие. Наиболее эффективно он работает против мышиных опухолей, лишенных обеих копий гена BRCA1. При этом уровень экспрессии POLθ служит биомаркером чувствительности опухоли к новобиоцину: чем выше экспрессия, тем сильнее будет противоопухолевый эффект.

В экспериментах новобиоцин работал также против опухолевых клеток с дефицитом гомологичной рекомбинации, приобретших устойчивость к ингибиторам полимеразы PARP — препаратам, применяемым для терапии BRCA1/2-мутантных раков. Ученые планируют запуск клинических испытаний эффективности новобиоцина для пациентов с BRCA-дефицитными раками, резистентными к ингибиторам PARP.

Источник

Zhou, J., Gelot, C., Pantelidou, C., et al. // A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. // Nature Cancer, 2021; DOI: 10.1038/s43018-021-00203-x

Добавить в избранное

Вам будет интересно