Антидепрессант флуоксетин мешает коронавирусу размножаться в клетках

Ученые из Германии выяснили, что антидепрессант флуоксетин (Прозак) подавляет распространение SARS-CoV-2 в клеточных культурах. Механизм действия флуоксетина связан с повышением содержания холестерина в мембранных пузырьках — эндолизосомах, которые транспортируют вирус в клетку; это запускает цепочку событий, в результате которой вирус теряет возможность выйти в цитоплазму.

Credit:
Liliya Kapura | 123rf.com

Как установили немецкие ученые, флуоксетин препятствует выходу коронавируса из эндолизосомы в клетку. Оболочечные вирусы, к числу которых относится SARS-CoV-2, часто проникают в клетку-хозяина посредством эндоцитоза (хотя мембрана SARS-CoV-2 может и непосредственно сливаться с клеточной мембраной). Вирусные частицы, чей S-белок связывается с клеточными рецепторами ACE2, захватываются в мембранный пузырек — эндолизосому, а вирусная мембрана в этом случае сливается с мембраной эндолизосомы. В любом случае, чтобы слияние мембран произошло, вирусу необходимо сперва праймировать S-белок — разрезать его таким образом, чтобы он принял нужную конформацию. Расщепляют S-белок клеточные протеазы, например, сериновая протеаза TMPRSS2 на внешней мембране клетки либо эндолизосомные протеазы.

Чтобы воспрепятствовать инфицированию, в качестве мишеней для лекарственных препаратов можно использовать как ингибиторы TMPRSS2, так и блокаторы эндолизосомных протеаз.

В норме при эндоцитозе pH во внутреннем пространстве (люмене) эндолизосом постепенно снижается, при этом активируются pH-зависимые лизосомные протеазы. Повышение уровня холестерина в мембранах эндолизосом нарушает работу фермента — мембранной H+-АТФазы, которая закисляет внутреннюю среду лизосомы. Ранее была показано, что макролидные антибиотики, ингибирующие мембранные АТФазы, эффективно блокируют проникновение SARS-CoV-2 в клетки. Однако эти препараты достаточно токсичны.

Существует группа широко используемых лекарственных препаратов, FIASMA — функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы, катализирующей распад сфингомиелина на фосфохолин и церамид. Эти препараты вызывают накопление холестерина в эндолизосомах (а значит, останавливают снижение рН и препятствуют активации протеаз, которые помогают вирусному геному проникнуть в цитоплазму). Яркий их представитель — антидепрессант флуоксетин, известный под торговым названием Прозак. Флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, используется в качестве антидепрессанта уже долгие годы с хорошей переносимостью и незначительными побочными эффектами.

Ученые из Вестфальского университета Вильгельма II (Мюнстер, Германия) продемонстрировали ингибирующее действие флуоксетина на SARS-CoV-2; эксперименты проводили на линиях клеток Vero E6 и Calu-3. Нейтрализация pH в эндолизосомах клеток, обработанных флуоксетином, регистрировалась уже на низких дозах препарата, а уровень холестерина значимо повышался на более высоких дозах. Число клеток, в которых детектировался вирусный белок, при дозе 20 мкМ снизилось на 90%.

Противовирусный эффект флуоксетина может, по мнению авторов, использоваться в терапии, стимулирующей защитные функции организма — хозяина вируса (так называемая host-directed therapy).

Источник

Sebastian Schloer, et al. // Targeting the endolysosomal host-SARS-CoV-2 interface by the clinically licensed antidepressant fluoxetine. // bioRxiv, July 27; DOI: 10.1101/2020.07.27.222836

 

Добавить в избранное

Вам будет интересно